Objawy autyzmu łagodzone dzięki przeszczepieniu mikroflory kałowej

Relacja

Kang DW, Adams JB, Gregory AC i in. Terapia transferem mikroflory zmienia ekosystem jelit i łagodzi objawy żołądkowo-jelitowe i autyzm: badanie otwarte.Mikrobiom. 23 stycznia 2017;5(1):10.

Projekt

Prospektywne, otwarte, niekontrolowane badanie pilotażowe

Uczestnik

Osiemnaścioro dzieci w wieku od 7 do 16 lat z zaburzeniami ze spektrum autyzmu (ASD) i umiarkowanymi do ciężkich problemami żołądkowo-jelitowymi (GI). Jako grupę porównawczą w tym okresie obserwowano dwadzieścia neurotypowych dzieci dobranych pod względem wieku i płci, bez zaburzeń przewodu pokarmowego.

Podstawowe miary wyniku

1. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der GI-Symptome, gemessen von den Eltern anhand einer überarbeiteten Version der Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS). Das Ansprechen wurde als mindestens 50 %ige Reduktion des durchschnittlichen GSRS definiert.
2. Das sekundäre Ergebnis war die Veränderung der neuropsychosozialen Symptome, gemessen von einem professionellen Gutachter mit dem Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) und der Childhood Autism Rating Scale (CARS) und von den Eltern mit dem Parent Global Impressions-III (PGI-III), die Aberrant Behavior Checklist (ABC), die Social Responsiveness Scale (SRS) und die Vineland Adaptive Behavior Scale II (VABS-II).
3. Die Autoren untersuchten auch die bakteriellen Darmmikrobiome der ASD- und neurotypischen Kinder zu Studienbeginn und 10 weitere Male während des Experiments und das virale Mikrobiom an 2 Punkten.

Przestudiuj leki i dawkowanie

Interwencja polegała na:

• Vancomycin 40 mg/kg oral jeden Tag in 3 aufgeteilten Dosen (
• Omeprazol 20 mg oral täglich für 62 Tage (beginnend am 12. Tag der Vancomycin-Behandlung bis zum 74. Tag, dem letzten Tag der FMT)
• Macrogol-Polyethylenglycol (variable Dosis je nach Körpergewicht) nur an Tag 15 (einen Tag nach der letzten Vancomycin-Dosis)
• Orale fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT). FMT-Material wurde hergestellt, indem gesiebter menschlicher Stuhl unter N2-Gas auf 250 Mikron filtriert und anschließend bei 6.000 xg zentrifugiert wurde, um ein Pellet zu erzeugen, das zu >99 % aus Bakterien besteht. Die Teilnehmer wurden quasi randomisiert in 1 von 2 Gruppen eingeteilt:
• Gruppe 1: Orale/orale Verabreichung: 2,5 Billionen aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Schokoladenmilch, Milchersatz oder Saft, oral verabreicht in 3 getrennten Dosen an Tag 16 und erneut an Tag 17, dann 2,5 Milliarden aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Schokolade Milch, Milchersatz oder Saft einmal täglich an den Tagen 18-74.
• Gruppe 2: Rektale/orale Verabreichung: 2,5 Billionen aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Glyzerin und normaler Kochsalzlösung, verabreicht rektal an Tag 16, dann 2,5 Milliarden aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Schokoladenmilch, Milchersatz oder Saft, einmal täglich oral verabreicht Tage 18-74.

Kluczowe spostrzeżenia

Analiza populacji

W grupie ASD było więcej osób, które urodziły przez cesarskie cięcie, w okresie niemowlęcym stosowały niestandardową formułę, cierpiały na alergie pokarmowe i egzemę, ale nie było różnic między grupą ASD a grupą neurotypową pod względem wieku, rozkładu płci, wskaźnika masy ciała czy spożycia antybiotyków w pierwszych 4 latach życia. Dzieci z ASD miały znacząco krótszy czas karmienia piersią i nieco mniejsze spożycie błonnika niż dzieci neurotypowe. Matki dzieci z ASD spożywały średnio 6,2 grama błonnika dziennie (± 1,3 g), natomiast matki dzieci neurotypowych spożywały średnio 8,6 grama dziennie (± 1,3 g). Była to różnica istotna statystycznie (P<0,01)

Sposób wysyłki

Nie stwierdzono znaczących różnic w wynikach klinicznych pomiędzy początkową doustną FMT a początkową FMT doodbytniczą.

Bezpieczeństwo i tolerancja

Wszyscy pacjenci z grupy ASD ukończyli 18-tygodniowy okres leczenia i obserwacji. Jedyną odnotowaną reakcją niepożądaną był przejściowy wzrost nadpobudliwości i agresji na początku leczenia wankomycyną.

Zmiana objawów żołądkowo-jelitowych

Były znaczące (P<0,001) Poprawa w zakresie bólu brzucha, niestrawności, biegunki i zaparć według skali GSRS ocenianej przez rodziców. Poprawa ta pozostawała znacząca nawet 8 tygodni po zaprzestaniu leczenia. Szesnaścioro z 18 (89%) dzieci z ASD osiągnęło redukcję średniego GSRS o ponad 50%, co stanowiło punkt odcięcia odpowiedzi.

Zmiana objawów neuropsychospołecznych

Nastąpiło istotne (P<0,001) 22% spadek profesjonalnie ocenionego wyniku CARS od wartości początkowej do końca leczenia, bez regresji w ciągu 8 tygodni po leczeniu.

Objawy ze strony przewodu pokarmowego i objawy neuropsychospołeczne ulegały powolnej poprawie w ciągu 10-tygodniowego okresu FMT i utrzymywały się przez cały 8-tygodniowy okres obserwacji.

Zaobserwowano istotne zmiany w ocenie PGI-III przez rodziców (P<0,001), SRS (P<0,001), ABC (P<0,01) i VABS-II (P<0,001) punktów. Badanie VABS-II, które ocenia umiejętności w zakresie komunikacji, życia codziennego i socjalizacji, wykazało, że średni wiek rozwojowy wzrósł o 1,4 roku we wszystkich obszarach subdomen.

Analiza stolca

Na początku grupa osób z ASD charakteryzowała się znacznie mniej zróżnicowanym mikrobiomem kałowym niż grupa neurotypowa, ale pod koniec badania obie grupy były statystycznie nie do odróżnienia: 15/16 osób odpowiadających na leczenie i 1/2 osób nieodpowiadających na leczenie w grupie z ASD miało mikrobiom kałowy równie zróżnicowany jak w grupie neurotypowej.

Próbki kału z grupy ASD pod koniec leczenia i 8 tygodni po zakończeniu leczenia wykazały przynajmniej częściowe wszczepienie społeczności bakterii dawcy. Zmiany w mikrobiomie kałowym w grupie ASD obejmowały czterokrotny wzrostBifidobakteriei znaczny wzrostPrevotellaIDesulfowibry.BifidobakterieIPrevotellaod dawna uważane są za możliwych mutualistów w populacji osób z ASD, aleDesulfowibryjest ogólnie uważany za komensalny lub patogenny; znaczenie tego wzrostu nie jest znane.

Implikacje praktyczne

W poprzednim otwartym badaniu, w którym podawano 8 wankomycyny dzieciom z ASD, objawy neuropsychospołeczne według CARS i innych skal uległy poprawie. Jednakże poprawa ustąpiła po 2 tygodniach od zakończenia leczenia.¹Natomiast w omawianym tutaj badaniu objawy żołądkowo-jelitowe i neuropsychospołeczne ulegały powolnej poprawie w ciągu 10-tygodniowego okresu FMT i utrzymywały się przez cały 8-tygodniowy okres obserwacji. Ta utrzymująca się korzyść w porównaniu z podobnym badaniem zmniejsza prawdopodobieństwo, że korzyścią zaobserwowaną w tym otwartym badaniu było placebo lub regresja do średniej.

Wytyczne prawne dotyczące FMT ograniczają lekarzy w Ameryce Północnej do zapewniania FMT wyłącznie pacjentom z:Clostridium difficileZakażenie, które nie reaguje na standardowe terapie. Doustny roztwór FMT, taki jak ten zastosowany tutaj, jest drogi, czasochłonny i wymaga pewnego stopnia umiejętności naukowych i technicznych do wyprodukowania w domu, co było przeszkodą nie do pokonania dla wszystkich moich pacjentów, z wyjątkiem kilku, którzy byli również lekarzami i chcieli i byli w stanie odpowiednio przefiltrować, odwirować i zakonserwować przebadany stolec dawcy dla dobra członka rodziny.

Z drugiej strony domowe lewatywy zatrzymujące FMT są znacznie tańsze, mniej czasochłonne i wymagają niewiele większej wiedzy naukowej lub technicznej niż wiele przepisów kulinarnych. W samych Stanach Zjednoczonych domowe lewatywy FMT są wykonywane w domu około 10 000 razy rocznie.²

Niewłaściwe techniki badań przesiewowych lub przygotowania FMT mogą potencjalnie prowadzić do szkód, ale przekazywanie informacji na temat bezpiecznej domowej techniki FMT i ułatwianie badań przesiewowych dawcy FMT może prowadzić do bezpiecznego domowego FMT.³W mojej praktyce pomogłem w wykonaniu setek domowych lewatyw magazynujących FMT, a rodzaje i częstość występowania skutków ubocznych, które zaobserwowałem, nie różnią się od rodzajów i częstotliwości działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych.

Wyniki tego badania są fascynujące i obiecujące. Rodziny pacjentów z ASD, zwłaszcza tych z autyzmem regresywnym, co zrozumiałe, często są skłonne spróbować wszystkiego, co może pomóc, nie szkodząc dziecku. Możesz spotkać rodziny, które chcą spróbować poprawić przewód pokarmowy i patologie neuropsychospołeczne u swojego dziecka z ASD i FMT. Ważne jest, aby lekarze, którzy mają kontakt z tymi pacjentami, znali techniki ułatwiające bezpieczne przeprowadzanie FMT w domu w przypadku dawców poddanych badaniom przesiewowym lub wiedzieli, jak prawidłowo skierować pacjenta, jeśli tak nie jest.