Symptomen van autisme verlicht door transplantatie van fecale microbiota

Relatie

Kang DW, Adams JB, Gregory AC, et al. Microbiota-overdrachtstherapie verandert het darmecosysteem en verbetert de gastro-intestinale en autismesymptomen: een open onderzoek.Microbioom. 23 januari 2017;5(1):10.

Voorlopige versie

Prospectieve, open, ongecontroleerde pilotstudie

Deelnemer

Achttien kinderen tussen de 7 en 16 jaar met een autismespectrumstoornis (ASS) en matige tot ernstige maag-darmproblemen. Twintig op leeftijd en geslacht afgestemde neurotypische kinderen zonder gastro-intestinale stoornissen werden gedurende deze periode als vergelijkingsgroep geobserveerd.

Primaire uitkomstmaten

1. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der GI-Symptome, gemessen von den Eltern anhand einer überarbeiteten Version der Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS). Das Ansprechen wurde als mindestens 50 %ige Reduktion des durchschnittlichen GSRS definiert.
2. Das sekundäre Ergebnis war die Veränderung der neuropsychosozialen Symptome, gemessen von einem professionellen Gutachter mit dem Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) und der Childhood Autism Rating Scale (CARS) und von den Eltern mit dem Parent Global Impressions-III (PGI-III), die Aberrant Behavior Checklist (ABC), die Social Responsiveness Scale (SRS) und die Vineland Adaptive Behavior Scale II (VABS-II).
3. Die Autoren untersuchten auch die bakteriellen Darmmikrobiome der ASD- und neurotypischen Kinder zu Studienbeginn und 10 weitere Male während des Experiments und das virale Mikrobiom an 2 Punkten.

Bestudeer medicatie en dosering

De interventie bestond uit:

• Vancomycin 40 mg/kg oral jeden Tag in 3 aufgeteilten Dosen (
• Omeprazol 20 mg oral täglich für 62 Tage (beginnend am 12. Tag der Vancomycin-Behandlung bis zum 74. Tag, dem letzten Tag der FMT)
• Macrogol-Polyethylenglycol (variable Dosis je nach Körpergewicht) nur an Tag 15 (einen Tag nach der letzten Vancomycin-Dosis)
• Orale fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT). FMT-Material wurde hergestellt, indem gesiebter menschlicher Stuhl unter N2-Gas auf 250 Mikron filtriert und anschließend bei 6.000 xg zentrifugiert wurde, um ein Pellet zu erzeugen, das zu >99 % aus Bakterien besteht. Die Teilnehmer wurden quasi randomisiert in 1 von 2 Gruppen eingeteilt:
• Gruppe 1: Orale/orale Verabreichung: 2,5 Billionen aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Schokoladenmilch, Milchersatz oder Saft, oral verabreicht in 3 getrennten Dosen an Tag 16 und erneut an Tag 17, dann 2,5 Milliarden aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Schokolade Milch, Milchersatz oder Saft einmal täglich an den Tagen 18-74.
• Gruppe 2: Rektale/orale Verabreichung: 2,5 Billionen aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Glyzerin und normaler Kochsalzlösung, verabreicht rektal an Tag 16, dann 2,5 Milliarden aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Schokoladenmilch, Milchersatz oder Saft, einmal täglich oral verabreicht Tage 18-74.

Belangrijkste inzichten

Bevolkingsanalyse

De ASS-groep omvatte meer personen die via een keizersnede werden bevallen, die in de kindertijd niet-standaardvoeding gebruikten en aan voedselallergieën en eczeem leden, maar er waren geen verschillen tussen de ASS-groep en de neurotypische groep wat betreft leeftijd, geslachtsverdeling, body mass index of antibioticagebruik in de eerste vier levensjaren. Kinderen met ASS hadden een significant kortere borstvoedingsduur en een iets lagere vezelconsumptie dan neurotypische kinderen. Moeders van kinderen met ASS consumeerden gemiddeld 6,2 gram vezels per dag (± 1,3 g), terwijl moeders van neurotypische kinderen gemiddeld 8,6 gram per dag consumeerden (± 1,3 g). Dit was een statistisch significant verschil (P<0,01)

Verzendmethode

Er waren geen significante verschillen in klinische uitkomsten tussen initiële orale FMT en initiële rectale FMT.

Veiligheid en verdraagbaarheid

Alle proefpersonen in de ASS-groep voltooiden de behandelings- en observatieperiode van 18 weken. De enige waargenomen bijwerking was een voorbijgaande toename van hyperactiviteit en agressie aan het begin van de behandeling met vancomycine.

Verandering in gastro-intestinale symptomen

Er waren aanzienlijke (P<0,001) Verbetering van buikpijn, indigestie, diarree en obstipatie volgens de door de ouders beoordeelde GSRS. Deze verbeteringen bleven significant, zelfs 8 weken na het stoppen van de behandeling. Zestien van de 18 (89%) kinderen met ASS bereikten een vermindering van de gemiddelde GSRS van meer dan 50%, wat het afkappunt voor respons was.

Verandering in neuropsychosociale symptomen

Er was een aanzienlijke (P<0,001) 22% afname van de professioneel beoordeelde CARS-score vanaf de uitgangswaarde tot het einde van de behandeling, zonder regressie in de 8 weken na de behandeling.

De gastro-intestinale en neuropsychosociale symptomen verbeterden langzaam gedurende de FMT-periode van tien weken en hielden aan gedurende de follow-up van acht weken.

Er waren significante veranderingen in de door ouders beoordeelde PGI-III (P<0,001), SRS (P<0,001), ABC (P<0,01) en VABS-II (P<0,001) punten. VABS-II, dat communicatieve, dagelijkse levens- en socialisatievaardigheden beoordeelt, ontdekte dat de gemiddelde ontwikkelingsleeftijd in alle subdomeingebieden met 1,4 jaar toenam.

Ontlasting analyse

Bij aanvang had de ASS-groep een aanzienlijk minder divers fecaal microbioom dan de neurotypische groep, maar aan het einde van het onderzoek waren de twee groepen statistisch niet van elkaar te onderscheiden: 15/16 responders en 1/2 non-responders in de ASS-groep hadden fecale microbiomen die even divers waren als die in de neurotypische groep.

Fecale monsters van de ASS-groep aan het einde van de behandeling en 8 weken na het einde van de behandeling vertoonden ten minste gedeeltelijke implantatie van de donorbacteriegemeenschap. Veranderingen in het fecale microbioom van de ASS-groep omvatten een viervoudige toenameBifidobacterieen aanzienlijke stijgingen inPrevotellaEnDesulfovibri.BifidobacterieEnPrevotellaworden lange tijd beschouwd als mogelijke mutualisten in de ASS-populatie, maarDesulfovibriwordt over het algemeen als commensaal of pathogeen beschouwd; de betekenis van deze stijging is onbekend.

Oefen implicaties

In een eerdere open-label studie met 8 vancomycine voor kinderen met ASS verbeterden de neuropsychosociale symptomen volgens CARS en andere schalen. De verbetering ging echter twee weken na het einde van de behandeling verloren.¹In het hier besproken onderzoek verbeterden de gastro-intestinale en neuropsychosociale symptomen daarentegen langzaam gedurende de FMT-periode van 10 weken en hielden aan gedurende de follow-up van 8 weken. Dit aanhoudende voordeel in vergelijking met een vergelijkbaar onderzoek maakt het minder waarschijnlijk dat het in dit open-label onderzoek waargenomen voordeel een placebo of een regressie naar het gemiddelde was.

Wettelijke richtlijnen met betrekking tot FMT beperken Noord-Amerikaanse artsen tot het verstrekken van FMT alleen aan patiënten met aClostridium difficileInfectie die niet reageert op standaardtherapieën. Een orale FMT-oplossing zoals die hier wordt gebruikt, is duur, tijdrovend en vereist een zekere mate van wetenschappelijke en technische vaardigheid om thuis te produceren, wat een onoverkomelijk obstakel was voor al mijn patiënten, met uitzondering van een paar die ook artsen waren en bereid en in staat waren om gescreende donorontlasting op de juiste manier te filteren, centrifugeren en bewaren ten behoeve van een familielid.

Aan de andere kant zijn FMT-retentieklysma's voor thuis veel goedkoper, minder tijdrovend en vereisen weinig meer wetenschappelijke of technische kennis dan veel voedselrecepten. Thuis FMT-klysma's worden alleen al in de Verenigde Staten elk jaar ongeveer 10.000 keer thuis uitgevoerd.²

Onjuiste FMT-screening- of voorbereidingstechnieken kunnen mogelijk tot schade leiden, maar het communiceren van de Safe Home FMT-techniek en het faciliteren van FMT-donorscreening kan leiden tot Safe Home FMT.³Ik heb in mijn praktijk geholpen bij het faciliteren van honderden FMT-opslagklysma's voor thuis, en de soorten en frequenties van bijwerkingen die ik heb waargenomen zijn niet anders dan de soorten en frequenties van bijwerkingen die in klinische onderzoeken zijn gerapporteerd.

De resultaten van dit onderzoek zijn fascinerend en veelbelovend. Families van ASS-patiënten, vooral die met regressief autisme, zijn begrijpelijkerwijs vaak bereid alles te proberen wat kan helpen zonder hun kind schade te berokkenen. U kunt gezinnen tegenkomen die willen proberen de GI en neuropsychosociale pathologie bij hun kind met ASS met FMT te verbeteren. Het is belangrijk dat behandelaars die met deze patiënten in aanraking komen bekend zijn met technieken om Safe Home FMT met gescreende donoren te faciliteren of weten hoe ze de patiënt op de juiste manier kunnen doorverwijzen als dit niet het geval is.