Sintomi dell’autismo alleviati dal trapianto di microbiota fecale

Relazione

Kang DW, Adams JB, Gregory AC, et al. La terapia di trasferimento del microbiota altera l’ecosistema intestinale e migliora i sintomi gastrointestinali e dell’autismo: uno studio aperto.Microbioma. 23 gennaio 2017;5(1):10.

Bozza

Studio pilota prospettico, aperto e non controllato

Partecipante

Diciotto bambini di età compresa tra 7 e 16 anni con disturbo dello spettro autistico (ASD) e problemi gastrointestinali (GI) da moderati a gravi. Durante questo periodo sono stati osservati come gruppo di confronto venti bambini neurotipici corrispondenti per età e sesso senza disturbi gastrointestinali.

Misure di esito primarie

1. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der GI-Symptome, gemessen von den Eltern anhand einer überarbeiteten Version der Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS). Das Ansprechen wurde als mindestens 50 %ige Reduktion des durchschnittlichen GSRS definiert.
2. Das sekundäre Ergebnis war die Veränderung der neuropsychosozialen Symptome, gemessen von einem professionellen Gutachter mit dem Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) und der Childhood Autism Rating Scale (CARS) und von den Eltern mit dem Parent Global Impressions-III (PGI-III), die Aberrant Behavior Checklist (ABC), die Social Responsiveness Scale (SRS) und die Vineland Adaptive Behavior Scale II (VABS-II).
3. Die Autoren untersuchten auch die bakteriellen Darmmikrobiome der ASD- und neurotypischen Kinder zu Studienbeginn und 10 weitere Male während des Experiments und das virale Mikrobiom an 2 Punkten.

Studia i farmaci e il dosaggio

L'intervento è consistito in:

• Vancomycin 40 mg/kg oral jeden Tag in 3 aufgeteilten Dosen (
• Omeprazol 20 mg oral täglich für 62 Tage (beginnend am 12. Tag der Vancomycin-Behandlung bis zum 74. Tag, dem letzten Tag der FMT)
• Macrogol-Polyethylenglycol (variable Dosis je nach Körpergewicht) nur an Tag 15 (einen Tag nach der letzten Vancomycin-Dosis)
• Orale fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT). FMT-Material wurde hergestellt, indem gesiebter menschlicher Stuhl unter N2-Gas auf 250 Mikron filtriert und anschließend bei 6.000 xg zentrifugiert wurde, um ein Pellet zu erzeugen, das zu >99 % aus Bakterien besteht. Die Teilnehmer wurden quasi randomisiert in 1 von 2 Gruppen eingeteilt:
• Gruppe 1: Orale/orale Verabreichung: 2,5 Billionen aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Schokoladenmilch, Milchersatz oder Saft, oral verabreicht in 3 getrennten Dosen an Tag 16 und erneut an Tag 17, dann 2,5 Milliarden aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Schokolade Milch, Milchersatz oder Saft einmal täglich an den Tagen 18-74.
• Gruppe 2: Rektale/orale Verabreichung: 2,5 Billionen aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Glyzerin und normaler Kochsalzlösung, verabreicht rektal an Tag 16, dann 2,5 Milliarden aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Schokoladenmilch, Milchersatz oder Saft, einmal täglich oral verabreicht Tage 18-74.

Approfondimenti chiave

Analisi della popolazione

Il gruppo ASD comprendeva più individui che erano stati partoriti con taglio cesareo, avevano utilizzato formule non standard durante l'infanzia e soffrivano di allergie alimentari ed eczema, ma non c'erano differenze tra il gruppo ASD e il gruppo neurotipico in termini di età, distribuzione del sesso, indice di massa corporea o consumo di antibiotici nei primi 4 anni di vita. I bambini con ASD avevano una durata dell’allattamento al seno significativamente più breve e un consumo di fibre leggermente inferiore rispetto ai bambini neurotipici. Le madri di bambini con ASD consumavano in media 6,2 grammi di fibre al giorno (± 1,3 g), mentre le madri di bambini neurotipici consumavano in media 8,6 grammi al giorno (± 1,3 g). Questa era una differenza statisticamente significativa (P<0,01)

Metodo di spedizione

Non sono state riscontrate differenze significative nei risultati clinici tra la FMT orale iniziale e la FMT rettale iniziale.

Sicurezza e tollerabilità

Tutti i soggetti del gruppo ASD hanno completato il periodo di trattamento e osservazione di 18 settimane. L’unica reazione avversa osservata è stata un aumento transitorio dell’iperattività e dell’aggressività all’inizio del trattamento con vancomicina.

Cambiamento dei sintomi gastrointestinali

Ci sono stati significativi (P<0,001) Miglioramento del dolore addominale, dell'indigestione, della diarrea e della stitichezza secondo il GSRS valutato dai genitori. Questi miglioramenti sono rimasti significativi anche 8 settimane dopo l’interruzione del trattamento. Sedici dei 18 (89%) bambini con ASD hanno ottenuto una riduzione della GSRS media superiore al 50%, che rappresentava il punto limite per la risposta.

Cambiamento dei sintomi neuropsicosociali

C'è stato un significativo (P<0,001) Diminuzione del 22% nel punteggio CARS valutato da professionisti dal basale alla fine del trattamento, senza regressione nelle 8 settimane successive al trattamento.

I sintomi gastrointestinali e neuropsicosociali sono migliorati lentamente nel corso del periodo di FMT di 10 settimane e sono stati mantenuti durante il follow-up di 8 settimane.

Ci sono stati cambiamenti significativi nell’IGP-III classificato dai genitori (P<0,001), SRS (P<0,001), ABC (P<0,01) e VABS-II (P<0,001) punti. VABS-II, che valuta le capacità di comunicazione, vita quotidiana e socializzazione, ha rilevato che l’età media di sviluppo è aumentata di 1,4 anni in tutte le aree dei sottodomini.

Analisi delle feci

Al basale, il gruppo ASD aveva un microbioma fecale significativamente meno diversificato rispetto al gruppo neurotipico, ma alla fine dello studio i due gruppi erano statisticamente indistinguibili: 15/16 rispondenti e 1/2 non-responder nel gruppo ASD avevano microbiomi fecali diversi quanto quelli del gruppo neurotipico.

I campioni fecali del gruppo ASD alla fine del trattamento e 8 settimane dopo la fine del trattamento hanno mostrato un attecchimento almeno parziale della comunità batterica del donatore. I cambiamenti nel microbioma fecale del gruppo ASD includevano un aumento di quattro volteBifidobatterioe aumenti significativi diPrevotellaEDesulfovibri.BifidobatterioEPrevotellasono da tempo considerati possibili mutualisti nella popolazione ASD, maDesulfovibriè generalmente considerato commensale o patogeno; il significato di questo aumento è sconosciuto.

Implicazioni pratiche

In un precedente studio in aperto con 8 vancomicina per bambini con ASD, i sintomi neuropsicosociali secondo CARS e altre scale sono migliorati. Tuttavia, il miglioramento si è perso 2 settimane dopo la fine del trattamento.¹Al contrario, nello studio qui recensito, i sintomi gastrointestinali e neuropsicosociali sono migliorati lentamente nel corso del periodo di FMT di 10 settimane e sono stati mantenuti durante il follow-up di 8 settimane. Questo beneficio prolungato rispetto a uno studio simile rende meno probabile che il beneficio osservato in questo studio in aperto fosse il placebo o una regressione alla media.

Le linee guida legali relative alla FMT limitano i medici nordamericani a fornire la FMT solo ai pazienti con aClostridium difficileInfezione che non risponde alle terapie standard. Una soluzione FMT orale come quella utilizzata qui è costosa, richiede molto tempo e richiede un certo grado di abilità scientifiche e tecniche per essere prodotta a casa, il che ha rappresentato un ostacolo insormontabile per tutti i miei pazienti, ad eccezione di alcuni che erano anche medici ed erano disposti e in grado di filtrare, centrifugare e conservare adeguatamente le feci del donatore schermate a beneficio di un membro della famiglia.

D'altra parte, i clisteri di ritenzione FMT casalinghi sono molto più economici, richiedono meno tempo e richiedono poco più know-how scientifico o tecnico rispetto a molte ricette alimentari. I clisteri FMT domiciliari vengono eseguiti circa 10.000 volte a casa ogni anno solo negli Stati Uniti.²

Tecniche di screening o preparazione improprie per il FMT possono potenzialmente portare a danni, ma comunicare la tecnica FMT domiciliare sicura e facilitare lo screening dei donatori FMT può portare a un FMT domiciliare sicuro.³Nella mia pratica ho contribuito a facilitare centinaia di clisteri di conservazione FMT a domicilio e i tipi e le frequenze degli effetti collaterali che ho osservato non sono diversi dai tipi e dalle frequenze degli effetti collaterali riportati negli studi clinici.

I risultati di questo studio sono affascinanti e promettenti. Le famiglie di pazienti con ASD, in particolare quelli con autismo regressivo, sono comprensibilmente spesso disposte a provare qualsiasi cosa possa aiutare senza danneggiare i loro figli. Potresti incontrare famiglie che vogliono provare a migliorare la patologia gastrointestinale e neuropsicosociale nel loro bambino ASD con FMT. È importante che i professionisti che entrano in contatto con questi pazienti abbiano familiarità con le tecniche per facilitare un FMT domiciliare sicuro con donatori selezionati o sappiano come indirizzare correttamente il paziente se questo non è il caso.