Τα συμπτώματα του αυτισμού ανακουφίζονται με μεταμόσχευση μικροβίων κοπράνων

Σχέση

Kang DW, Adams JB, Gregory AC, et al. Η θεραπεία μεταφοράς μικροβίων μεταβάλλει το οικοσύστημα του εντέρου και βελτιώνει τα γαστρεντερικά συμπτώματα και τα συμπτώματα του αυτισμού: μια ανοιχτή μελέτη.Μικροβίωμα. 23 Ιανουαρίου 2017, 5(1):10.

Προσχέδιο

Προοπτική, ανοιχτή, ανεξέλεγκτη πιλοτική μελέτη

Συμμέτοχος

Δεκαοκτώ παιδιά ηλικίας μεταξύ 7 και 16 ετών με διαταραχή του φάσματος του αυτισμού (ΔΑΦ) και μέτρια έως σοβαρά γαστρεντερικά (ΓΕ) προβλήματα. Είκοσι νευροτυπικά παιδιά με αντιστοιχία ηλικίας και φύλου χωρίς γαστρεντερικές διαταραχές παρατηρήθηκαν ως ομάδα σύγκρισης κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου.

Μέτρα πρωτογενούς αποτελέσματος

1. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der GI-Symptome, gemessen von den Eltern anhand einer überarbeiteten Version der Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS). Das Ansprechen wurde als mindestens 50 %ige Reduktion des durchschnittlichen GSRS definiert.
2. Das sekundäre Ergebnis war die Veränderung der neuropsychosozialen Symptome, gemessen von einem professionellen Gutachter mit dem Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) und der Childhood Autism Rating Scale (CARS) und von den Eltern mit dem Parent Global Impressions-III (PGI-III), die Aberrant Behavior Checklist (ABC), die Social Responsiveness Scale (SRS) und die Vineland Adaptive Behavior Scale II (VABS-II).
3. Die Autoren untersuchten auch die bakteriellen Darmmikrobiome der ASD- und neurotypischen Kinder zu Studienbeginn und 10 weitere Male während des Experiments und das virale Mikrobiom an 2 Punkten.

Μελέτη φαρμακευτικής αγωγής και δοσολογίας

Η παρέμβαση περιελάμβανε:

• Vancomycin 40 mg/kg oral jeden Tag in 3 aufgeteilten Dosen (
• Omeprazol 20 mg oral täglich für 62 Tage (beginnend am 12. Tag der Vancomycin-Behandlung bis zum 74. Tag, dem letzten Tag der FMT)
• Macrogol-Polyethylenglycol (variable Dosis je nach Körpergewicht) nur an Tag 15 (einen Tag nach der letzten Vancomycin-Dosis)
• Orale fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT). FMT-Material wurde hergestellt, indem gesiebter menschlicher Stuhl unter N2-Gas auf 250 Mikron filtriert und anschließend bei 6.000 xg zentrifugiert wurde, um ein Pellet zu erzeugen, das zu >99 % aus Bakterien besteht. Die Teilnehmer wurden quasi randomisiert in 1 von 2 Gruppen eingeteilt:
• Gruppe 1: Orale/orale Verabreichung: 2,5 Billionen aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Schokoladenmilch, Milchersatz oder Saft, oral verabreicht in 3 getrennten Dosen an Tag 16 und erneut an Tag 17, dann 2,5 Milliarden aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Schokolade Milch, Milchersatz oder Saft einmal täglich an den Tagen 18-74.
• Gruppe 2: Rektale/orale Verabreichung: 2,5 Billionen aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Glyzerin und normaler Kochsalzlösung, verabreicht rektal an Tag 16, dann 2,5 Milliarden aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Schokoladenmilch, Milchersatz oder Saft, einmal täglich oral verabreicht Tage 18-74.

Βασικές γνώσεις

Ανάλυση πληθυσμού

Η ομάδα ΔΑΦ περιλάμβανε περισσότερα άτομα που γεννήθηκαν με καισαρική τομή, χρησιμοποιούσαν μη τυποποιημένη φόρμουλα στη βρεφική ηλικία και υπέφεραν από τροφικές αλλεργίες και έκζεμα, αλλά δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ της ομάδας ΔΑΦ και της νευροτυπικής ομάδας στην ηλικία, την κατανομή φύλου, τον δείκτη μάζας σώματος ή την κατανάλωση αντιβιοτικών στα πρώτα 4 χρόνια της ζωής. Τα παιδιά με ΔΑΦ είχαν σημαντικά μικρότερη διάρκεια θηλασμού και ελαφρώς χαμηλότερη κατανάλωση φυτικών ινών από τα νευροτυπικά παιδιά. Οι μητέρες παιδιών με ΔΑΦ κατανάλωναν κατά μέσο όρο 6,2 γραμμάρια φυτικών ινών την ημέρα (± 1,3 g), ενώ οι μητέρες νευροτυπικών παιδιών κατανάλωναν κατά μέσο όρο 8,6 γραμμάρια την ημέρα (± 1,3 g). Αυτή ήταν μια στατιστικά σημαντική διαφορά (Π<0,01)

Τρόπος αποστολής

Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στα κλινικά αποτελέσματα μεταξύ του αρχικού FMT από το στόμα και του αρχικού ορθικού FMT.

Ασφάλεια και ανεκτικότητα

Όλα τα άτομα στην ομάδα ΔΑΦ ολοκλήρωσαν την περίοδο θεραπείας και παρατήρησης 18 εβδομάδων. Η μόνη ανεπιθύμητη ενέργεια που σημειώθηκε ήταν μια παροδική αύξηση της υπερκινητικότητας και της επιθετικότητας κατά την έναρξη της θεραπείας με βανκομυκίνη.

Αλλαγή στα γαστρεντερικά συμπτώματα

Υπήρχαν σημαντικές (Π<0,001) Βελτίωση στον κοιλιακό άλγος, τη δυσπεψία, τη διάρροια και τη δυσκοιλιότητα σύμφωνα με το GSRS που έχει αξιολογηθεί από τους γονείς. Αυτές οι βελτιώσεις παρέμειναν σημαντικές ακόμη και 8 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Δεκαέξι από τα 18 (89%) παιδιά με ΔΑΦ πέτυχαν μείωση του μέσου GSRS άνω του 50%, που ήταν το οριακό σημείο για την ανταπόκριση.

Αλλαγή στα νευροψυχοκοινωνικά συμπτώματα

Υπήρχε ένα σημαντικό (Π<0,001) Μείωση 22% στην επαγγελματικά αξιολογημένη βαθμολογία CARS από την έναρξη έως το τέλος της θεραπείας, χωρίς υποχώρηση στις 8 εβδομάδες μετά τη θεραπεία.

Το γαστρεντερικό και τα νευροψυχοκοινωνικά συμπτώματα βελτιώθηκαν αργά κατά την περίοδο FMT των 10 εβδομάδων και διατηρήθηκαν σε όλη τη διάρκεια της παρακολούθησης 8 εβδομάδων.

Υπήρξαν σημαντικές αλλαγές στο PGI-III που βαθμολογήθηκε από τους γονείς (Π<0,001), SRS (Π<0,001), ABC (Π<0,01) και VABS-II (Π<0,001) βαθμοί. Το VABS-II, το οποίο αξιολογεί τις δεξιότητες επικοινωνίας, καθημερινής ζωής και κοινωνικοποίησης, διαπίστωσε ότι η μέση αναπτυξιακή ηλικία αυξήθηκε κατά 1,4 έτη σε όλους τους υποτομείς.

Ανάλυση κοπράνων

Στην αρχή, η ομάδα με ΔΑΦ είχε σημαντικά λιγότερο ποικιλόμορφο μικροβίωμα κοπράνων από τη νευροτυπική ομάδα, αλλά στο τέλος της μελέτης οι δύο ομάδες ήταν στατιστικά δυσδιάκριτες: 15/16 άτομα που ανταποκρίθηκαν και 1/2 που δεν ανταποκρίθηκαν στην ομάδα ΔΑΦ είχαν μικροβιώματα κοπράνων τόσο διαφορετικά όσο εκείνα της νευροτυπικής ομάδας.

Δείγματα κοπράνων από την ομάδα ASD στο τέλος της θεραπείας και 8 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας έδειξαν τουλάχιστον μερική εμφύτευση της βακτηριακής κοινότητας του δότη. Οι αλλαγές στο μικροβίωμα των κοπράνων της ομάδας ASD περιελάμβαναν τετραπλάσια αύξησηBifidobacteriumκαι σημαντικές αυξήσεις σεΠρεβοτέλακαιDesulfovibri.BifidobacteriumκαιΠρεβοτέλαθεωρούνταν από καιρό πιθανοί αμοιβαίοι στον πληθυσμό της ΔΑΦ, αλλάDesulfovibriΘεωρείται γενικά συμπαθητικό ή παθογόνο. η σημασία αυτής της αύξησης είναι άγνωστη.

Συνέπειες της πρακτικής

Σε μια προηγούμενη ανοιχτή μελέτη 8 βανκομυκίνης για παιδιά με ΔΑΦ, τα νευροψυχοκοινωνικά συμπτώματα σύμφωνα με το CARS και άλλες κλίμακες βελτιώθηκαν. Ωστόσο, η βελτίωση χάθηκε 2 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας.¹Αντίθετα, στη μελέτη που ανασκοπήθηκε εδώ, τα γαστρεντερικά και νευροψυχοκοινωνικά συμπτώματα βελτιώθηκαν αργά κατά τη διάρκεια της περιόδου FMT 10 εβδομάδων και διατηρήθηκαν σε όλη τη διάρκεια της παρακολούθησης 8 εβδομάδων. Αυτό το παρατεταμένο όφελος σε σύγκριση με μια παρόμοια μελέτη καθιστά λιγότερο πιθανό το όφελος που παρατηρήθηκε σε αυτήν την ανοιχτή μελέτη να ήταν εικονικό φάρμακο ή παλινδρόμηση στον μέσο όρο.

Οι νομικές οδηγίες σχετικά με το FMT περιορίζουν τους κλινικούς γιατρούς της Βόρειας Αμερικής να παρέχουν FMT μόνο σε ασθενείς με αClostridium difficileΛοίμωξη που δεν ανταποκρίνεται στις τυπικές θεραπείες. Μια από του στόματος λύση FMT όπως αυτή που χρησιμοποιείται εδώ είναι δαπανηρή, χρονοβόρα και απαιτεί έναν ορισμένο βαθμό επιστημονικής και τεχνικής ικανότητας για να παραχθεί στο σπίτι, κάτι που ήταν ανυπέρβλητο εμπόδιο για όλους τους ασθενείς μου, εκτός από μερικούς που ήταν επίσης γιατροί και ήταν πρόθυμοι και ικανοί να φιλτράρουν, να φυγοκεντρήσουν και να διατηρήσουν ελεγμένο όφελος από ένα μέλος της οικογένειας.

Από την άλλη πλευρά, οι κλύσματα κατακράτησης FMT στο σπίτι είναι πολύ φθηνότεροι, λιγότερο χρονοβόροι και απαιτούν λίγη περισσότερη επιστημονική ή τεχνική τεχνογνωσία από πολλές συνταγές τροφίμων. Οι υποκλυσμοί FMT στο σπίτι εκτελούνται περίπου 10.000 φορές στο σπίτι κάθε χρόνο μόνο στις Ηνωμένες Πολιτείες.²

Οι ακατάλληλες τεχνικές ελέγχου ή προετοιμασίας FMT μπορεί να οδηγήσουν σε βλάβη, αλλά η επικοινωνία της ασφαλούς τεχνικής FMT στο σπίτι και η διευκόλυνση του ελέγχου δότη FMT μπορεί να οδηγήσει σε ασφαλή οικιακό FMT.³Έχω βοηθήσει στη διευκόλυνση εκατοντάδων οικιακών κλυσμάτων αποθήκευσης FMT στο ιατρείο μου και οι τύποι και η συχνότητα των παρενεργειών που έχω παρατηρήσει δεν διαφέρουν από τους τύπους και τις συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές.

Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης είναι συναρπαστικά και πολλά υποσχόμενα. Οι οικογένειες ασθενών με ΔΑΦ, ιδιαίτερα εκείνων με οπισθοδρομικό αυτισμό, είναι κατανοητά συχνά πρόθυμες να δοκιμάσουν οτιδήποτε μπορεί να βοηθήσει χωρίς να βλάψουν το παιδί τους. Μπορεί να συναντήσετε οικογένειες που θέλουν να προσπαθήσουν να βελτιώσουν τη γαστρεντερική και νευροψυχοκοινωνική παθολογία στο παιδί τους με ΔΑΦ με FMT. Είναι σημαντικό οι επαγγελματίες που έρχονται σε επαφή με αυτούς τους ασθενείς να είναι εξοικειωμένοι με τεχνικές για τη διευκόλυνση της ασφαλούς κατ' οίκον FMT με ελεγμένους δότες ή να γνωρίζουν πώς να παραπέμπουν σωστά τον ασθενή εάν αυτό δεν συμβαίνει.