Cholesterinbiosynthese

1 Definition

Als Cholesterinbiosynthese wird der biochemische Prozess bezeichnet, über den im menschlichen Körper Cholesterin produziert wird. Die Cholesterinbiosynthese kann vor allem durch Statine, aber auch über Phytosterine gehemmt werden.

2 Regulation

Cholesterin ist ein wichtiges Lipid, das der Körper für verschiedene essentielle Funktionen benötigt. Beispiele dafür sind die Synthese von Steroidhormonen, Gallensäuren und die Aufrechterhaltung der Membranfluidität. Der Körper kann die Cholesterinbiosynthese je nach Bedarf regulieren.

2.1 Feedback-Hemmung

Das Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese ist die HMG-CoA-Reduktase, die eine irreversible Reaktion katalysiert. Das Enzym wird durch (Nahrungs)cholesterin und Mevalonat über negatives Feedback direkt allosterisch gehemmt. Zusätzlich wird der Transkriptionsfaktor sterol regulatory element binding protein (SREBP) durch erhöhte Cholesterinkonzentrationen über mehrere Schritte inaktiviert, was die Expression der HMG-CoA-Reduktase herabsetzt (Downregulation).

2.2 Interkonvertierung

Die HMG-CoA-Reduktase wird durch Phosphorylierung inaktiviert und durch Dephosphorylierung aktiviert. Schilddrüsenhormone und Insulin stimulieren die Dephosphorylierung, Glukagon durch Veränderungen des cAMP-Spiegels die Phosphorylierung.

3 Bildungsorte

Etwa 80% der Biosynthese wird von der Leber übernommen, der Rest findet im Verdauungstrakt, in der Nebennierenrinde und in den Reproduktionsorganen statt.

Der erste Teil der Cholesterinbildung (vom Acetyl-CoA bis zur Entstehung des Mevalonat) spielt sich im Zytosol ab. Die nächsten Schritte finden in Peroxisomen und dem Zytosol statt. Mit der Entstehung von Squalen verlagert sich die Synthese in das ER der Zellen.

4 Biochemie

• Der Körper kann aus Acetyl-CoA Cholesterin synthetisieren. Dazu bedient er sich des Mevalonatbiosyntheseweges. Dabei wird aus Acetyl-CoA über HMG-CoA Mevalonsäure . Letzterer Schritt ist von herausragender Bedeutung, da die HMG-CoA-Reduktase durch die Statine gehemmt werden kann.
• Über weitere Schritte entstehen Dimethylallylpyrophosphat und Isopentylpyrophosphat. Diese Endprodukte des Mevalonatbiosyntheseweges sind die Ausgangssubstanzen der Cholesterinbiosynthese im engeren Sinne. Dimethylallylpyrophosphat und Isopentylpyrophosphat werden zunächst zu Geranylpyrophosphat verknüpft.
• Als nächstes entsteht Farnesylpyrophosphat. Zwei Farnesylpyrophosphate werden über eine Kondensationsreaktion zu Squalen. Aus Squalen wird (S)-2,3-Epoxysqualen. Daraus entsteht Lanosterin.
• Lanosterin wird durch Demethylierung zu 4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8,14,24-trien-3β-ol. In einigen Oxidationsreaktionen entsteht daraus 14-Demethyllanosterin, das über Zymosterincarboxylat zu Zymosteron umgesetzt wird. Zymosteron wird zu Zymosterin reduziert. Über 5α-Cholesta-7,24-dien-3β-ol entsteht schließlich 7-Dehydrocholesterin, das durch Hydrierung zu Cholesterin wird.

5 Klinik

Den größten Anteil des Cholesterins stellt der Körper für gewöhnlich selber her. Ein kleinerer Anteil wird über die Nahrung aufgenommen. Die medikamentöse Cholesterinsenkung zielt daher vor allem auf die Blockierung der Cholesterinbiosynthese durch HMG-CoA-Reduktasehemmer. Trotzdem kann eine Hypercholesterinämie auch durch eine gesunde Ernährung beeinflusst werden. Dies liegt unter anderem an Phytosterinen aus pflanzlicher Nahrung, welche die Cholesterineigensynthese hemmen.

6 Quellen

• Horn F: Biochemie des Menschen. 6. Auflage, 2015. Thieme Verlag. DOI: 10.1055/b-0035-126217