Autismus-Symptome gelindert durch fäkale Mikrobiota-Transplantation

Bezug

Kang DW, Adams JB, Gregory AC, et al. Die Mikrobiota-Transfertherapie verändert das Ökosystem des Darms und verbessert Magen-Darm- und Autismus-Symptome: eine offene Studie. Mikrobiom. 23. Januar 2017;5(1):10.

Entwurf

Prospektive, offene, unkontrollierte Pilotstudie

Teilnehmer

Achtzehn Kinder im Alter zwischen 7 und 16 Jahren mit einer Autismus-Spektrum-Störung (ASD) und mittelschweren bis schweren gastrointestinalen (GI) Problemen. Zwanzig alters- und geschlechtsangepasste neurotypische Kinder ohne GI-Erkrankungen wurden während dieser Zeit als Vergleichsgruppe beobachtet.

Primäre Ergebnismessungen

1. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der GI-Symptome, gemessen von den Eltern anhand einer überarbeiteten Version der Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS). Das Ansprechen wurde als mindestens 50 %ige Reduktion des durchschnittlichen GSRS definiert.
2. Das sekundäre Ergebnis war die Veränderung der neuropsychosozialen Symptome, gemessen von einem professionellen Gutachter mit dem Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) und der Childhood Autism Rating Scale (CARS) und von den Eltern mit dem Parent Global Impressions-III (PGI-III), die Aberrant Behavior Checklist (ABC), die Social Responsiveness Scale (SRS) und die Vineland Adaptive Behavior Scale II (VABS-II).
3. Die Autoren untersuchten auch die bakteriellen Darmmikrobiome der ASD- und neurotypischen Kinder zu Studienbeginn und 10 weitere Male während des Experiments und das virale Mikrobiom an 2 Punkten.

Medikation und Dosierung studieren

Der Eingriff bestand aus:

• Vancomycin 40 mg/kg oral jeden Tag in 3 aufgeteilten Dosen (</= 2 g/d) x 14 Tage
• Omeprazol 20 mg oral täglich für 62 Tage (beginnend am 12. Tag der Vancomycin-Behandlung bis zum 74. Tag, dem letzten Tag der FMT)
• Macrogol-Polyethylenglycol (variable Dosis je nach Körpergewicht) nur an Tag 15 (einen Tag nach der letzten Vancomycin-Dosis)
• Orale fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT). FMT-Material wurde hergestellt, indem gesiebter menschlicher Stuhl unter N2-Gas auf 250 Mikron filtriert und anschließend bei 6.000 xg zentrifugiert wurde, um ein Pellet zu erzeugen, das zu >99 % aus Bakterien besteht. Die Teilnehmer wurden quasi randomisiert in 1 von 2 Gruppen eingeteilt:
• Gruppe 1: Orale/orale Verabreichung: 2,5 Billionen aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Schokoladenmilch, Milchersatz oder Saft, oral verabreicht in 3 getrennten Dosen an Tag 16 und erneut an Tag 17, dann 2,5 Milliarden aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Schokolade Milch, Milchersatz oder Saft einmal täglich an den Tagen 18-74.
• Gruppe 2: Rektale/orale Verabreichung: 2,5 Billionen aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Glyzerin und normaler Kochsalzlösung, verabreicht rektal an Tag 16, dann 2,5 Milliarden aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Schokoladenmilch, Milchersatz oder Saft, einmal täglich oral verabreicht Tage 18-74.

Wichtige Erkenntnisse

Populationsanalyse

Die ASD-Gruppe umfasste mehr Personen, die per Kaiserschnitt entbunden wurden, im Säuglingsalter eine nicht standardmäßige Säuglingsnahrung verwendeten und an Nahrungsmittelallergien und Ekzemen litten, aber es gab keine Unterschiede zwischen der ASD-Gruppe und der neurotypischen Gruppe in Bezug auf Alter, Geschlechtsverteilung und Körpermasse Index oder Antibiotikaverbrauch in den ersten 4 Lebensjahren. Kinder mit ASD hatten eine signifikant kürzere Stilldauer und einen geringfügig geringeren Ballaststoffverbrauch als neurotypische Kinder. Mütter von Kindern mit ASD nahmen durchschnittlich 6,2 Gramm Ballaststoffe pro Tag (± 1,3 g) zu sich, während Mütter von neurotypischen Kindern durchschnittlich 8,6 Gramm pro Tag (± 1,3 g) zu sich nahmen. Dies war ein statistisch signifikanter Unterschied (P<0,01)

Versandart

Es gab keine signifikanten Unterschiede in den klinischen Ergebnissen zwischen der initialen oralen FMT und der initialen rektalen FMT.

Sicherheit und Verträglichkeit

Alle Probanden in der ASD-Gruppe beendeten den 18-wöchigen Behandlungs- und Beobachtungszeitraum. Die einzige festgestellte Nebenwirkung war ein vorübergehender Anstieg der Hyperaktivität und Aggression zu Beginn der Vancomycin-Behandlung.

Veränderung der Magen-Darm-Symptome

Es gab signifikante (P<0,001) Verbesserung bei Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Durchfall und Verstopfung gemäß dem von den Eltern bewerteten GSRS. Diese Verbesserungen blieben sogar 8 Wochen nach Beendigung der Behandlung signifikant. Sechzehn der 18 (89 %) Kinder mit ASD erreichten eine Reduktion des durchschnittlichen GSRS um mehr als 50 %, was der Grenzwert für das Ansprechen war.

Veränderung der neuropsychosozialen Symptome

Es gab eine signifikante (P<0,001) 22 % Abnahme des professionell bewerteten CARS-Scores vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung, ohne Regression in den 8 Wochen nach der Behandlung.

GI- und neuropsychosoziale Symptome verbesserten sich langsam über den 10-wöchigen FMT-Zeitraum und hielten während der 8-wöchigen Nachbeobachtung an.

Es gab signifikante Veränderungen in der von den Eltern bewerteten PGI-III (P<0,001), SRS (P<0,001), ABC (P<0,01) und VABS-II (P<0,001) Punkte. VABS-II, das Kommunikations-, Alltags- und Sozialisationsfähigkeiten bewertet, stellte fest, dass das durchschnittliche Entwicklungsalter in allen Subdomänenbereichen um 1,4 Jahre gestiegen ist.

Stuhlanalyse

Zu Studienbeginn hatte die ASD-Gruppe ein signifikant weniger vielfältiges fäkales Mikrobiom als die neurotypische Gruppe, aber am Ende der Studie waren die beiden Gruppen statistisch nicht zu unterscheiden: 15/16 Responder und 1/2 Non-Responder in der ASD-Gruppe hatten ebenso unterschiedliche fäkale Mikrobiome wie diejenigen in der neurotypischen Gruppe.

Kotproben aus der ASD-Gruppe am Ende der Behandlung und 8 Wochen nach dem Ende der Behandlung zeigten eine zumindest teilweise Transplantation der bakteriellen Gemeinschaft des Spenders. Zu den Veränderungen des fäkalen Mikrobioms der ASD-Gruppe gehörte eine vierfache Zunahme Bifidobakterium und deutliche Steigerungen in Prevotella und Desulfovibri. Bifidobakterium und Prevotella gelten seit langem als mögliche Mutualisten in der ASD-Bevölkerung, aber Desulfovibri wird im Allgemeinen als kommensal oder pathogen angesehen; die Bedeutung dieses Anstiegs ist unbekannt.

Implikationen üben

In einer früheren offenen Studie mit 8 Vancomycin für ASS-Kinder verbesserten sich die neuropsychosozialen Symptome gemäß CARS und anderen Skalen. Die Verbesserung ging jedoch 2 Wochen nach Ende der Behandlung verloren.¹ Im Gegensatz dazu verbesserten sich in der hier überprüften Studie die gastrointestinalen und neuropsychosozialen Symptome langsam über die 10-wöchige FMT-Periode und hielten während der 8-wöchigen Nachbeobachtung an. Dieser anhaltende Nutzen im Vergleich zu einer ähnlichen Studie macht es weniger wahrscheinlich, dass der in dieser offenen Studie beobachtete Nutzen Placebo oder Regression auf den Mittelwert war.

Gesetzliche Richtlinien in Bezug auf FMT beschränken nordamerikanische Kliniker darauf, FMT nur Patienten mit a Clostridium difficile Infektion, die nicht auf Standardtherapien anspricht. Eine orale FMT-Lösung wie die hier verwendete ist teuer, zeitaufwändig und erfordert ein gewisses wissenschaftliches und technisches Geschick, um sie zu Hause herzustellen, was für alle meine Patienten ein unüberwindbares Hindernis war, mit Ausnahme einiger weniger, die auch Ärzte waren und dazu bereit und in der Lage waren um gesiebten Spenderstuhl zum Wohle eines Familienmitglieds richtig zu filtern, zu zentrifugieren und zu konservieren.

Auf der anderen Seite sind FMT-Retentionseinläufe zu Hause viel günstiger, weniger zeitaufwändig und erfordern kaum mehr wissenschaftliches oder technisches Know-how als viele Lebensmittelrezepte. FMT-Einläufe zu Hause werden allein in den Vereinigten Staaten jedes Jahr etwa 10.000 Mal zu Hause durchgeführt.²

Unsachgemäße FMT-Screening- oder -Vorbereitungstechniken können möglicherweise zu Schäden führen, aber die Kommunikation der sicheren Heim-FMT-Technik und die Erleichterung des FMT-Spenderscreenings können zu einer sicheren Heim-FMT führen.³ Ich habe geholfen, Hunderte von FMT-Aufbewahrungseinläufen zu Hause in meiner Praxis zu erleichtern, und die Arten und Häufigkeiten von Nebenwirkungen, die ich beobachtet habe, unterscheiden sich nicht von den Arten und Häufigkeiten von Nebenwirkungen, die in klinischen Studien berichtet wurden.

Die Ergebnisse dieser Studie sind faszinierend und vielversprechend. Familien von ASD-Patienten, insbesondere solche mit regressivem Autismus, sind verständlicherweise oft bereit, alles zu versuchen, was helfen kann, ohne ihrem Kind zu schaden. Sie können Familien begegnen, die versuchen möchten, GI und neuropsychosoziale Pathologie bei ihrem ASD-Kind mit FMT zu verbessern. Es ist wichtig, dass Praktiker, die mit diesen Patienten in Kontakt kommen, mit Techniken vertraut sind, um eine sichere FMT zu Hause mit gescreenten Spendern zu erleichtern, oder wissen, wie sie den Patienten ordnungsgemäß überweisen, wenn dies nicht der Fall ist.