Auswirkungen des fäkalen Mikrobiomtransfers bei Jugendlichen mit Adipositas

Bezug

Leong KSW, Jayasinghe TN, Wilson BC, et al. Auswirkungen des fäkalen Mikrobiomtransfers bei Jugendlichen mit Adipositas: die randomisierte kontrollierte Studie zu Darmwanzen. JAMA-Netzwerk geöffnet. 2020;3(12):e2030415.

Entwurf

Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die prospektiv im Australian New Zealand Clinical Trials Registry registriert ist.¹

Teilnehmer

87 fettleibig (Body-Mass-Index [BMI] von 30 oder mehr) Jugendliche (im Alter von 14 bis 18 Jahren) in Auckland, Neuseeland, ohne vordiagnostizierte chronische Krankheiten, die sich auf das Gewicht oder den Stoffwechsel auswirken könnten. Die Gruppe der fäkalen Mikrobiomtransplantation, auch bekannt als fäkale Mikrobiotatransplantation (FMT), hatte 42 Teilnehmer und die Placebogruppe 45 Teilnehmer.

Zielparameter

Das primäre Ergebnis war der Unterschied im Body-Mass-Index-Standardabweichungswert (BMI SDS, eine Skala, die verwendet wird, um anzugeben, wie weit der Body-Mass-Index einer Person von der Norm für ihr Alter und Geschlecht abweicht) nach 6 Wochen.

Zu den sekundären Endpunkten gehörten Insulinsensitivität, Knochendichte, Adipositas, Anthropometrie, kardiometabolische und metabolische Biomarker, allgemeine und darmbezogene Erhebungen zur Lebensqualität und Darmmikrobiom. Es gab eine Post-hoc-Analyse der Vorher-Nachher-Häufigkeit des metabolischen Syndroms. Die Forscher rieten den Studienteilnehmern, ihre Ernährung während des 6-wöchigen Bewertungszeitraums nicht zu ändern, und die Teilnehmer führten am Ende der Intervention ein 3-tägiges Ernährungstagebuch durch.

Medikation und Dosierung studieren

Die Intervention bestand aus Bakterienkonzentrat, das aus dem Stuhl von gescreenten Spendern gewonnen wurde. Jede FMT-Kapsel war doppelt in Kapseln mit verzögerter Freisetzung eingekapselt. Jeder Teilnehmer schluckte 14 Gramm Bakterienkonzentrat (28 500-mg-Kapseln). Die 28 Kapseln bestanden aus 7 Kapseln von jedem der 4 untersuchten gleichgeschlechtlichen Spender. Die Teilnehmer nahmen diese 28 Kapseln über einen Zeitraum von 2 Tagen ein, ohne Nahrung für 8 Stunden vor oder 2 Stunden nach dem Verzehr. Jeder Teilnehmer nahm außerdem am Tag vor Beginn der Intervention 70 Gramm orales Macrogol zur Darmspülung zu sich.

Wichtige Erkenntnisse

Sicherheit, Verträglichkeit und Maskierung: Es traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf. Geringfügige Nebenwirkungen traten gelegentlich auf und wurden als nicht mit der Behandlung in Zusammenhang stehend betrachtet. Kein Teilnehmer berichtete von Schwierigkeiten bei der Einnahme der Behandlungskapseln. Die Mehrheit der Teilnehmer sowohl in der Placebo- als auch in der Interventionsgruppe konnte nicht erkennen, zu welcher Gruppe sie gehörten.

Änderungen des primären Ergebnisses: BMI SDS war zwischen Baseline und dem 6-wöchigen primären Endpunkt fast unverändert, mit einem nicht signifikanten numerischen Anstieg von ~1 % in der FMT-Gruppe und einem nicht signifikanten numerischen Rückgang von ~1 % in der Placebo-Gruppe. Es gab auch keine signifikanten Unterschiede zwischen BMI SDS 12 oder 26 Wochen nach der Intervention.

Änderungen der sekundären Ergebnisse: Die FMT-Gruppe hatte nach 6, 12 und 26 Wochen im Vergleich zur Placebo-Gruppe ein reduziertes Verhältnis von Android zu Gynoid-Fett, ein Effekt, der bei den weiblichen Teilnehmern ausgeprägter war.

Stoffwechselparameter (Insulinsensitivität, Leberfunktion, Lipidprofil und Entzündungsmarker), Gesamtkörperfettanteil, Blutdruck und Lebensqualität wurden durch FMT nach 6, 12 oder 26 Wochen nicht beeinflusst.

Explorative Post-hoc-Analyse: Zu Studienbeginn wurde bei keinem der Teilnehmer eine chronische Krankheit diagnostiziert, die sich auf das Gewicht oder den Stoffwechsel auswirken könnte, aber die während der Studie gesammelten Daten zeigten, dass 13 Teilnehmer in der Placebo-Gruppe (29 %) und 18 Teilnehmer in der FMT-Gruppe (44 %) hatte zu Studienbeginn ein metabolisches Syndrom.

Von den Teilnehmern, die zu Studienbeginn ein metabolisches Syndrom hatten, waren 10 von 13 in der Placebogruppe (77 %), aber nur 4 von 18 (22 %) in der FMT-Gruppe 26 Wochen nach der Intervention immer noch für diese Diagnose qualifiziert (P<0,01).

Wenn wir nur die Teilnehmer mit metabolischem Syndrom betrachten, gab es in der FMT-Gruppe in Woche 6 statistisch signifikante Rückgänge von BMI SDS, Nüchterninsulin und Nüchternglukose, die in den folgenden Wochen nicht anhielten.

Mikrobiom-Analyse: Zu Studienbeginn ergab der Vergleich der Mikrobiome magerer Spender mit den Mikrobiomen fettleibiger Teilnehmer, dass die Spender mehr hatten Akkermansia muciniphila und einige andere Bakterienarten. Die Bakterienvielfalt und das Firmicutes/Bacteroides-Verhältnis unterschieden sich nicht zwischen Spendern und Teilnehmern (siehe „Hinweis zum Mikrobiom“ am Ende dieses Artikels).

Nach der FMT veränderte sich das Mikrobiom der Placebogruppe nicht wesentlich, während sich das Mikrobiom der FMT-Gruppe signifikant veränderte, was eine zufriedenstellende Transplantation zeigte. Weibliche Teilnehmer, die FMT erhielten, hatten in Woche 6 eine erhöhte Diversität, aber nicht danach, und männliche Teilnehmer hatten zu keinem Zeitpunkt eine erhöhte Diversität.

In der FMT-Gruppe waren Verbesserungen des Android-zu-Gynoid-Fettverhältnisses mit einer Verringerung der relativen Häufigkeit von Fett verbunden Escherichia coli und Verbesserungen in der relativen Fülle von Faecalibacterium prausnitzii und andere gesunde Bakterien und korrelierten schwach, aber nicht signifikant mit einer Zunahme der Diversität.

Implikationen üben

Ich wurde 2011 ein zugelassener Arzt für Naturheilkunde, das erste Jahr, in dem ein Artikel in PubMed mit dem Begriff „Fäkale Mikrobiota-Transplantation“ indiziert wurde. In diesem Jahr wurden fünf Artikel mit diesem Begriff veröffentlicht, und bis 2016 waren es 298.²

Im Mai 2016 verbrachte ich ein Wochenende in Hamilton, Ontario, mit Pionieren in der Welt der FMT-Forschung: Emma Allen-Vercoe, PhD (Biologin und leitende Forscherin im RePOOPulate-Projekt),³ Christine Lee, MD (Ärztin für Infektionskrankheiten und medizinische Mikrobiologin),⁴ und Peter Kim, PhD (Statistiker).⁵

Zu dieser Zeit wurden kontrollierte Studien mit FMT für Menschen nur für infektiöse und autoimmune Kolitis durchgeführt, aber es gab einen Fallbericht über eine Frau, die 34 Pfund zugenommen hatte, nachdem sie von ihrer übergewichtigen Tochter eine Stuhltransplantation erhalten hatte.⁶ Dies war kein einfacher Fall, da sowohl die Frau als auch ihre Tochter vor der FMT einen BMI von etwa 26 hatten und beide nach der FMT etwa 30 Pfund zunahmen. Darüber hinaus hatte die Mutter in den wenigen Monaten vor FMT mindestens 7 Runden Antibiotika wegen bakterieller Vaginose erhalten, Clostridioides difficile (früher bekannt als Clostridium difficileauch bekannt C diff) Colitis und Helicobacter pylori Gastritis. Wir wissen, dass beide Antibiotika nehmen^7-9 und behandeln Helicobacter-pylori[¹⁰ may be obesogenic.

Important corollaries from other trials are that the donor should have a more diverse microbiome and the recipient must have a less diverse microbiome.

Murine trials had shown a decade earlier that there was an obesogenic microbiome: We could reliably make skinny rats fat through transplanting fat rats’ microbiota.^11,12 Transplanting human microbiomes into mice increases adiposity in the mice, with significantly more adiposity if the human donor is obese,¹³ but in trials like these, diet appears to be a bigger regulator of mouse weight gain than microbiome.¹⁴

Regardless of adiposity or exercise status, a transplanted microbiome from an obese donor can impair glucose regulation in a lean mouse recipient.¹⁵ The same group that published the first-ever randomized, controlled trial of FMT for C diff in 2013¹⁶ published the first-ever prospective trial of FMT in humans the year before: They transplanted fecal microbiota from lean human donors to men with metabolic syndrome and observed a statistically significant increase in insulin sensitivity, which lasted for weeks before reverting to baseline status.¹⁷ However, they noted in a larger 2017 follow-up randomized, controlled trial (RCT) that the post-FMT insulin sensitivity is improved only if the donor has a diverse microbiome and the recipient has a nondiverse microbiome before FMT. They also noted that good responders had significant increases in Akkermansia muciniphila.¹⁸

Obese humans tend to have a more proinflammatory microbiome.¹⁹ Probiotics can favorably affect the inflammatory microbiome and lead to statistically significant weight loss (half a pound or more per month).²⁰ Back in Hamilton, Kim asked me what he called the million-dollar question: Could FMT substantially reduce weight in overweight and obese humans? Other researchers were wondering the same.²¹

A 2018 retrospective looked at C diff patients who had received FMT from self-selected family-member donors. The donors ranged from lean to obese in their body weight.²² Although all C diff infection patients had lost weight during their diarrheal illness and appeared to generally regain that weight after a successful FMT, there was no additional weight gain noted in dozens of patients who received FMT from overweight or obese donors. That said, a case report in 2019 described a 26-year-old female with anorexia nervosa who increased her BMI to 19 in a treatment center, but saw it drop to and stabilize at 15 after discharge despite compliance with a hypercaloric, 2,500-calorie daily diet and a desire to achieve a healthy weight. After FMT from a donor with BMI 25, her body fat increased by 55%, and she gained and maintained almost 14 pounds over 36 weeks without any change in diet.²³

In 2020 there were 620 papers published about FMT. Excitingly, 2 of them were randomized, controlled trials looking at FMT vs placebo in obese subjects. In the first, published in March 2020, researchers at Massachusetts General Hospital gave FMT or placebo capsules (30 capsules, then 15 capsules a week for 5 weeks) to 24 obese adults with mild to moderate insulin resistance. Despite apparently satisfactory microbiome engraftment, there were no significant differences in insulin sensitivity (primary outcome) or BMI (a secondary outcome).²⁴

That brings us to the study that is the topic of this commentary, which intentionally enrolled enough participants to try to detect change in BMI as a primary outcome. Although it did not achieve this outcome in the group as a whole, the researchers did detect it in the subset of patients with metabolic syndrome. There is enough signal in this and previous studies to consider FMT for overweight people with metabolic syndrome, in whom it appears that FMT can influence insulin sensitivity and BMI. Important corollaries from other trials are that the donor should have a more diverse microbiome and the recipient must have a less diverse microbiome (perhaps Shannon diversity index of 5.9 or below).

Even though the study from Mass General dosed 4 times higher than this study and didn’t see an impact on insulin sensitivity, as someone who has used FMT for over a decade with patients with a wide variety of indications, I wonder if this and other trials of FMT for people with obesity and/or metabolic syndrome have been underdosing a little. I don’t personally have experience using FMT for a patient with a chief complaint of obesity or metabolic impairment, but I usually use a minimum of 10 doses of FMT for chronic hyperinflammatory conditions I’ve treated. It is also possible that adolescents with metabolic syndrome may be more likely than adults (the Mass General trial enrolled participants aged 25-60 years) to respond favorably and/or rapidly to microbiome changes.

I can’t remember who in the weight-loss world quipped, “Exercise for ounces, and diet for pounds.” The literature in some ways supports that quip; it may take as long as 6 to 18 months of intense exercise, 30 to 60 minutes daily to achieve a 10- to 15-pound (average 3%) weight loss.²⁵ In contrast, following a very-low-calorie ketogenic diet for just 4 weeks can reduce overweight by an average of 20 pounds.²⁶ Other diets achieve reductions similar to those achieved by exercise: The Mediterranean diet can reduce overweight by 8 to 20 pounds after a year or longer, and vegetarian diets reduce overweight by an average of 7 to 10 pounds.²⁷

Obesity, of course, is not an entity; it is a state of being. It is the human in front of us who is obese, with their unique history and metabolism. That human may or may not be sedentary, may or may not have endocrine disruption, may or may not have a whole-foods diet or a diverse microbiome. Certainly, among other factors, we should take exercise, diet, and microbiome into account, tailoring our interventions to the individual patient. Ways to beneficially alter the microbiome to avoid cardiovascular and other risks in overweight and obese patients can include diet (especially Mediterranean diet),^28,29 avoidance of superfluous antibiotics, and the use of probiotics; and in some overweight patients, especially those with impaired metabolism and low gut diversity (perhaps below 6 on the Shannon diversity index) and lacking Akkermansia, it may include FMT.

Note on microbiome: Early research indicated that the ratio between the 2 phyla that make up 90% of gut microbiota, Bacteroidetes and Firmicutes, represented lean (Bacteroidetes dominant) and overweight (Firmicutes dominant) microbiomes.³⁰ However, other research suggests that the Bacteroidetes/Firmicutes (BF) ratio can be flipped from what that earlier research indicated in nonobese diabetic mice,³¹ and the data on the BF ratio in humans have been contradictory,³² with larger and more recent studies not supporting a BF-ratio connection with overweight phenotype,³³ so I no longer recommend using that ratio as a marker.

Note on regulation of FMT: As of this writing, FDA still allows clinicians to use FMT outside of clinical trials only for patients with C diff infections not responding to standard therapies. This exception, allowing FMT for C diff, is likely to be removed when a commercial product is approved that substitutes for FMT. This is likely to happen this year. That being said, FDA regulates clinicians but does not regulate health choices that individuals make in their own homes, and it is almost certain that individual patients will continue to try home FMT to self-treat a variety of conditions unrelated to C diff. It behooves us to understand the ongoing data on FMT for various conditions and inform patients accordingly.