Forskare har designat ett genomredigeringsverktyg som kan kontrollera bakteriepopulationen i Tarmmikrobiom av levande möss 1.

Verktyget – en sorts ”basredigerare” – ändrade målgenen i mer än 90 % av fallenEscherichia colikoloni i musens tarm utan att den modifierade genen bildar potentiellt skadliga kopior av sig själv. "Vi drömde om att kunna göra det här", säger Xavier Duportet, en syntetisk biolog som var med och grundade Eligo Bioscience, ett bioteknikföretag i Paris. Resultaten offentliggjordes idagNaturpubliceras.

Flera forskarlag har försökt göra genetiska förändringar av tarmbakterier hos möss, men att uppnå detta i kroppen har varit utmanande. 4, 3, 2. Hittills har basredigerare som byter ut en nukleotidbas mot en annan – till exempel att omvandla ett A till ett G – utan att bryta DNA-dubbelsträngen inte kunnat modifiera tillräckligt mycket av målbakteriepopulationen för att vara effektiva. Detta beror på att vektorerna i vilka de levererades endast riktade sig mot receptorer som är vanliga i bakterier som odlats i laboratoriet.

Innovativt leveranssystem

För att övervinna dessa hinder konstruerade Duportet och hans kollegor ett leveransfordon med hjälp av komponenter från en bakteriofag - ett virus som infekterar bakterier - för att rikta in sig på olikaE.coli-Målreceptorer uttryckta i tarmmiljön. Denna vektor bar en basredigerare, den specifikaE.coli-gener riktade. Forskarna har också förfinat systemet för att förhindra att de redigerade generna replikerar och sprider sig.

Teamet introducerade basredigeraren i möss och använde den för att skapa A iE.coli-Ändra gen som producerar β-laktamaser – enzymer som främjar bakteriell resistens mot olika typer av antibiotika. Cirka åtta timmar efter behandlingen redigerades cirka 93 % av de riktade bakterierna.

Forskarna anpassade sedan basredigeraren så att den var enE.coli-Gen som producerar ett protein som tros spela en roll i flera neurodegenerativa och autoimmuna sjukdomar. Andelen redigerade bakterier var cirka 70 % tre veckor efter behandling. I laboratoriet kunde forskarna också använda verktyget för att identifiera stammar avE.coliochKlebsiella pneumoniaesom kan orsaka lunginflammation. Detta tyder på att redigeringssystemet kan anpassas till olika bakteriestammar och arter.

Detta basredigeringssystem representerar ett "kritiskt framsteg" när det gäller att utveckla verktyg som kan modifiera bakterier direkt i tarmen, säger Chase Beisel, en kemiingenjör vid Helmholtz-institutet för RNA-baserad infektionsforskning i Würzburg, Tyskland. Studien "öppnar möjligheten att redigera mikrober för att bekämpa sjukdomar och samtidigt förhindra att det manipulerade DNA sprids", tillägger han.

Duportet och hans kollegors nästa steg är att utveckla musmodeller med sjukdomar orsakade av mikrobiomet för att mäta om specifika genredigeringar har en positiv inverkan på deras hälsa.