Wetenschappers hebben een hulpmiddel voor het bewerken van het genoom ontworpen dat de bacteriepopulatie in de wereld kan controleren Darmmicrobioom van levende muizen 1.

De tool – een soort ‘basiseditor’ – veranderde in meer dan 90% van de gevallen het doelgenEscherichia colikolonie in de darm van de muis zonder dat het gemodificeerde gen mogelijk schadelijke kopieën van zichzelf vormt. “We droomden ervan dit te kunnen doen”, zegt Xavier Duportet, een synthetisch bioloog die medeoprichter was van Eligo Bioscience, een biotechnologiebedrijf in Parijs. De resultaten werden vandaag bekendgemaaktNatuurgepubliceerd.

Verschillende onderzoeksteams hebben geprobeerd genetische veranderingen aan te brengen in darmbacteriën bij muizen, maar het bereiken hiervan in het lichaam was een uitdaging. 4, 3, 2. Tot nu toe zijn base-editors die de ene nucleotidebase vervangen door een andere (bijvoorbeeld door een A in een G om te zetten) zonder de dubbele DNA-streng te breken er niet in geslaagd voldoende van de doelbacteriepopulatie te modificeren om effectief te zijn. Dit komt omdat de vectoren waarin ze werden afgeleverd alleen gerichte receptoren gebruikten die veel voorkomen in bacteriën die in het laboratorium worden gekweekt.

Innovatief bezorgsysteem

Om deze hindernissen te overwinnen, hebben Duportet en zijn collega’s een bestelwagen gebouwd met behulp van componenten van een bacteriofaag – een virus dat bacteriën infecteert – om zich op verschillende manieren te richten.E.coli-Doelreceptoren die tot expressie komen in het darmmilieu. Deze vector droeg een basiseditor, de specificE.coli-genen gericht. De onderzoekers hebben het systeem ook verfijnd om te voorkomen dat de bewerkte genen zich vermenigvuldigen en verspreiden.

Het team introduceerde de basiseditor in muizen en gebruikte deze om A in deE.coli-Verander het gen dat β-lactamasen produceert – enzymen die bacteriële resistentie tegen verschillende soorten antibiotica bevorderen. Ongeveer acht uur na de behandeling was ongeveer 93% van de beoogde bacteriën verwijderd.

De onderzoekers pasten vervolgens de basiseditor aan, zodat deze eenE.coli-Gen dat een eiwit produceert waarvan wordt gedacht dat het een rol speelt bij verschillende neurodegeneratieve en auto-immuunziekten. Het aandeel bewerkte bacteriën bedroeg drie weken na de behandeling ongeveer 70%. In het laboratorium konden de wetenschappers het hulpmiddel ook gebruiken om stammen van te identificerenE.coliEnKlebsiella pneumoniaewat longontsteking kan veroorzaken. Dit suggereert dat het bewerkingssysteem kan worden aangepast aan verschillende bacteriestammen en -soorten.

Dit basisbewerkingssysteem vertegenwoordigt een “cruciale vooruitgang” in het ontwikkelen van hulpmiddelen die bacteriën rechtstreeks in de darmen kunnen modificeren, zegt Chase Beisel, een chemisch ingenieur bij het Helmholtz Instituut voor RNA-gebaseerd Infectieonderzoek in Würzburg, Duitsland. De studie "opent de mogelijkheid om microben te bewerken om ziekten te bestrijden en tegelijkertijd te voorkomen dat het gemanipuleerde DNA zich verspreidt", voegt hij eraan toe.

De volgende stap van Duportet en zijn collega's is het ontwikkelen van muismodellen met ziekten veroorzaakt door het microbioom, om te meten of specifieke genbewerkingen een positieve invloed hebben op hun gezondheid.