Maailmas esikohal: ravi doonorrakkudega viib autoimmuunhaiguste remissioonini

Maailmas esikohal: ravi doonorrakkudega viib autoimmuunhaiguste remissioonini

Raskete autoimmuunhaigustega naine ja kaks meest on pärast ravi biokonstrueeritud ja CRISPR-ga modifitseeritud immuunrakkudega kogenud remissiooni 1. Need kolm Hiinast pärit inimest on esimesed autoimmuunhaigustega inimesed, keda ravitakse doonorrakkudest valmistatud immuunrakkudega, selle asemel, et neid rakke nende enda kehast võtta. See edusamm on esimene samm selliste ravimeetodite masstootmise suunas.

Üks abisaaja, hr Gong, 57-aastane Shanghaist pärit mees, kellel oli süsteemne skleroos, mis mõjutab sidekude ja võib põhjustada naha jäigastumist ja elundite kahjustusi, teatas, et kolm päeva pärast ravi märkas ta oma naha lõtvumist ja et ta suutis hakata sõrmi liigutama ja suud uuesti avama. Kaks nädalat hiljem naasis ta tööle. "Tunnen end väga hästi," ütleb ta rohkem kui aasta pärast ravi.

Verevähi ravis on kasutatud konstrueeritud immuunrakke, mida tuntakse kimäärsete antigeeniretseptorite (CAR) T-rakkudena. suur lootus näidatud - käputäis tooteid on Ameerika Ühendriikides heaks kiidetud — ja potentsiaali on autoimmuunhaiguste ravis nagu Lupus ja Sclerosis multiplex, mille puhul hälbivad immuunrakud toodavad autoantikehi, mis ründavad organismi enda kudesid. Kuid teraapia tugineb tavaliselt inimese enda immuunrakkudele, mistõttu on see kulukas ja aeganõudev.

Seetõttu on teadlased hakanud annetatud immuunrakkudest välja töötama CAR T-ravi. Edu korral võivad farmaatsiaettevõtted tootmist laiendada, tõenäoliselt suurendades Maksumus ja tootmisaegu saab oluliselt lühendada. Selle asemel, et teha üks ravi ühele inimesele, võiks ühe doonori rakkudest teha teraapiaid enam kui sajale inimesele, ütles Pekingi Tsinghua ülikooli immunoloog Lin Xin. Doonorrakkudest pärinevaid CAR T-rakke on juba kasutatud vähihaigete raviks, kuid seni vähese eduga 2.

Autoimmuunhaigused

Shanghai mereväe ülikooli reumatoloogi Xu Huji juhitud uuring on esimene, mis teatas autoimmuunhaiguste tulemustest. Need avaldati eelmisel kuul ajakirjas Cell. Retsipiendid püsisid remissioonis rohkem kui kuus kuud pärast ravi. Xu sõnul on nüüdseks doonorrakuravi ja veidi muudetud toote saanud veel kakskümmend inimest. Ta ütleb, et tulemused olid enamasti positiivsed.

"Kliinilised tulemused on fenomenaalsed," ütles Lin, kes juhib eraldi uuringut, milles kasutati luupuse raviks doonorilt saadud CAR T-rakke.

Teraapia edu ja ohutus näivad paljutõotavad, kuid seda tuleb paljudel inimestel näidata, enne kui teadlased saavad teha järeldusi selle laialdase kasutamise kohta, ütleb Saksamaa Erlangeni ülikooli haigla reumatoloog Christina Bergmann.

Kuid kui see õnnestub rohkematel inimestel pikema aja jooksul, võib see olla "paradigmamuutus", ütles Philadelphia Pennsylvania ülikooli immunoloog Daniel Baker. Rohkem kui 80 autoimmuunhaigust on seotud vigaste immuunrakkudega.

Terve doonor

CAR-i T-rakuteraapia hõlmab tavaliselt immuunrakkude, tuntud kui T-rakkude, kogumist ravitavalt inimeselt. Need rakud on rikastatud CAR-valkudega, mis ründavad B-rakke ja seejärel infundeeritakse tagasi inimese kehasse.

Annetatud immuunrakkudest CAR T-rakkude tootmise protsess on sarnane. Xu ja tema kolleegid võtsid 21-aastaselt naiselt T-rakud ja märgistasid need CAR-idega, mis tunnevad ära B-rakkude pinnal leiduva retseptori CD19. Nad kasutasid CRISPR-Cas9 geenitehnoloogia tööriista, et lülitada T-rakkudes välja viis geeni, nii et vältida siirdatud rakkude ründamist peremeesorganismi ja vältida peremeesorganismi immuunsüsteemi ründamist doonorrakke.

Esimene inimene, kes sai ravi 2023. aasta mais, oli 42-aastane naine, kellel oli teatud tüüpi autoimmuunne müopaatia, mis ründab skeletilihaskudet, põhjustades nõrkust ja väsimust. Hr Gongil ja teisel 45-aastasel mehel oli agressiivne skleroosi vorm. Tema ravi algas 2023. aasta juunis ja augustis.

Pärast peremeesorganismidesse süstimist hakkasid CAR T-rakud tööle. Nad paljunesid ja sihtisid kõiki B-rakke, sealhulgas autoimmuunhaigustega seotud patogeenseid rakke. Biokonstrueeritud T-rakud elasid retsipientides nädalaid, enne kui enamasti kadusid. Lõpuks naasid uued terved B-rakud, kuid patogeenseid rakke ei jäänud alles. Sarnast reaktsiooni on täheldatud inimestel, kellel on Autoimmuunhaigused täheldati, kes said oma rakkudest pärinevaid CAR T-rakke 3.

"Täielik remissioon"

Kaks kuud pärast ravi teatavad teadlased, et naine saavutas täieliku remissiooni ja säilitas selle seisundi kuuekuulise jälgimise ajal. Baker märgib, et kuigi naisel ilmnes märkimisväärne kliiniline paranemine, oleks ta ettevaatlikum, nimetades seda täielikuks remissiooniks, kuna hindamisaeg oli lühike. Naise autoantikehade hulk oli langenud tuvastamatule tasemele ning tema lihasjõud ja liikuvus olid dramaatiliselt paranenud.

Nende kahe mehe sümptomid paranesid oluliselt, sealhulgas armkoe taandareng, ning autoantikehade tase vähenes.

Ühelgi inimesel ei esinenud äärmuslikku põletikulist reaktsiooni, mida tuntakse tsütokiini vabanemise sündroomina, mida on täheldatud mõnel CAR-T-ravi saavatel vähipatsiendil, ning ei ilmnenud mingeid tõendeid selle kohta, et siirik oleks peremeesorganismi rünnanud. Kuid teadlased püüavad endiselt välja selgitada, kas peremees lükkab aja jooksul siirdamise tagasi.

Peamine ohutusprobleem, mis on tuvastatud mõnedel inimestel, kes saavad vähi raviks CAR T-rakkude ravi, on see Uute kasvajate ilmumine, kuigi teadlased uurivad jätkuvalt, kas need on seotud raviga. Baker rõhutab, et on liiga vara teada, kas doonorilt saadud CAR T-rakkudega ravitud autoimmuunhaigustega inimesed on selles ohus. "Ainult aeg näitab."

Bakeri sõnul on praegu võtmeküsimuseks see, kas sama lähenemisviis töötab rohkemate inimeste jaoks ja kui kauakestvad mõjud. "Kas need patsiendid jäävad sümptomiteta aastaid?"

1. Wang, X. et al. Cell 187, 4890–4904 (2024).

   Artikkel   PubMed   Google Scholar  

2. Chiesa, R. et al. N Engl J Med 389, 899–910 (2023).

   Artikkel   PubMed   Google Scholar

3. Müller, F. et al. N Engl J Med 390, 687–700 (2024).

   Artikkel   PubMed   Google Scholar

Laadige alla viited