Kunstmatige intelligentie (AI) helpt de stamboom van virussen opnieuw te tekenen. Voorspelde eiwitstructuren met behulp van AlphaFold en op chatbots geïnspireerde versies “Eiwittaalmodellen” hebben verrassende verbanden blootgelegd in een familie van virussen, waaronder ziekteverwekkers die mensen infecteren en opkomende bedreigingen.

Een groot deel van het begrip van wetenschappers over virale evolutie is gebaseerd op het vergelijken van genomen. De bliksemsnelle evolutie van virussen, vooral die met RNA-genomen, en hun neiging om genetisch materiaal van andere organismen te verwerven, toont echter aan dat genetische sequenties diepere en verder weg gelegen relaties tussen virussen kunnen verbergen, die kunnen variëren afhankelijk van het gen dat wordt bestudeerd.

Daarentegen hebben de vormen of structuren van de eiwitten die door virale genen worden gecodeerd de neiging langzaam te veranderen, waardoor het mogelijk wordt deze verborgen evolutionaire verbanden te detecteren. Tot de komst van tools als AlphaFold, die eiwitstructuren op grote schaal kunnen voorspellen, was het echter niet mogelijk om eiwitstructuren van een hele familie van virussen te vergelijken, zegt Joe Grove, een moleculair viroloog aan de Universiteit van Glasgow, VK.

In een artikel dat deze week verscheen inNatuur 1Grove en zijn team demonstreren de kracht van een structuurgebaseerde benadering van flavivirussen – een groep die hepatitis C-, dengue- en Zika-virussen omvat, evenals verschillende belangrijke dierpathogenen en soorten die nieuwe bedreigingen voor de menselijke gezondheid kunnen vormen.

Hoe virussen binnendringen

Het inzicht van onderzoekers in de evolutie van flavivirussen is voornamelijk gebaseerd op sequenties van langzaam evoluerende enzymen die hun genetisch materiaal kopiëren. Er is echter opmerkelijk weinig bekend over de oorsprong van de ‘virale entry’-eiwitten die flavivirussen gebruiken om cellen binnen te dringen en die bepalen welke gastheer ze kunnen infecteren. Grove stelt dat deze kenniskloof de ontwikkeling van een effectief vaccin tegen zal belemmeren Hepatitis C, die jaarlijks honderdduizenden mensen het leven kost.

“Op sequentieniveau lopen de zaken zo uiteen dat we niet kunnen zeggen of ze verband houden of niet”, zegt hij. “De doorbraak in de voorspelling van de eiwitstructuur opent de hele vraag, en we kunnen de zaken vrij duidelijk zien.”

De onderzoekers gebruikten Diepe geesten AlphaFold2 -model-en ESMFold, een Structuur- Voorspellingstool ontwikkeld door techgigant Meta, om meer dan 33.000 voorspelde structuren te genereren voor eiwitten van 458 flavivirussoorten. ESMFold is gebaseerd op een taalmodel dat is getraind met tientallen miljoenen eiwitsequenties. In tegenstelling tot AlphaFold heeft het slechts één invoersequentie nodig in plaats van te vertrouwen op meerdere sequenties van vergelijkbare eiwitten, wat het bijzonder nuttig zou kunnen maken voor het bestuderen van de meest mysterieuze virussen.

Hepatitis C Virus E1 glycoprotein predicted using ColabFold-AlpahFold2.

Dankzij de voorspelde structuren konden de auteurs virale entry-eiwitten identificeren waarvan de sequenties sterk verschillen van die van bekende flavivirussen. Ze vonden een aantal onverwachte verbanden. Dus de groep virussen waartoe hepatitis C behoort, gebruikt een systeem om cellen te infecteren dat vergelijkbaar is met wat ze ontdekten met de pestivirussen – een groep waartoe ook het klassieke varkensgriepvirus behoort, dat hemorragische koorts bij varkens veroorzaakt, en andere dierlijke ziekteverwekkers.

De door AI aangedreven vergelijkingen lieten zien dat dit invoersysteem anders is dan dat van veel andere flavivirussen. "Voor hepatitis C en zijn verwanten weten we niet waar hun toegangssysteem vandaan komt. Het had verzonnen kunnen zijn", zegt Grove.

Gestolen door bacteriën

De voorspelde structuren toonden ook aan dat de goed bestudeerde input-eiwitten van Zika- en dengue-virussen dezelfde oorsprong hebben als die van de ‘rare en prachtige’ flavivirussen met enorme genomen, waaronder het Haseki-tekenvirus, dat koorts bij mensen kan veroorzaken. Een andere grote verrassing was de ontdekking dat sommige flavivirussen een enzym bezitten dat uit bacteriën lijkt te zijn gestolen.

“Dit zou ongekend zijn”, zegt viroloog Mary Petrone van de Universiteit van Sydney, Australië, ware het niet dat haar team dit jaar een soortgelijke diefstal van een bijzonder “rare en prachtige” soort flavivirus had ontdekt. 2. “Genetische piraterij heeft mogelijk een grotere rol gespeeld in de evolutie van flavivirussen dan eerder werd gedacht”, voegt ze eraan toe.

David Moi, een computationeel bioloog aan de Universiteit van Lausanne, Zwitserland, zegt dat de flavivirusstudie slechts het topje van de ijsberg is en dat de evolutionaire verhalen van andere virussen en zelfs sommige cellulaire organismen waarschijnlijk opnieuw zullen worden verteld met behulp van AI. “Nu we verder kunnen kijken, moeten al deze dingen een kleine update krijgen”, zegt hij.