Mapas 3D ultraprecisos de células cancerígenas revelam os segredos do crescimento do tumor

Mapas 3D ultraprecisos de células cancerígenas revelam os segredos do crescimento do tumor

Mapas detalhados que retratam com precisão a localização das células nos tumores e examinam a biologia dos tumores oferecem novos insights sobre o desenvolvimento de vários tipos de câncer – incluindo câncer de mama, cólon e pâncreas – e podem fornecer pistas para possíveis tratamentos.

Em uma série de 12 estudos, publicado em 30 de outubro na revista Nature, pesquisadores da Human Tumor Atlas Network (HTAN) analisaram centenas de milhares de células de tecidos humanos e animais. Alguns dos estudos descrevem Mapas 3D de células – conhecidos como atlas celulares – em tumores, enquanto outros criam “relógios moleculares” que rastreiam as alterações celulares que levam ao cancro.

“Aplicar essas novas ferramentas ao câncer nos permite olhar para ele de uma perspectiva diferente”, diz Ken Lau, biólogo celular computacional do Centro Médico da Universidade Vanderbilt em Nashville, Tennessee, e coautor de um estudo que documenta o curso temporal dos eventos celulares no desenvolvimento do câncer colorretal. 1. “Podemos realmente ver coisas que não podíamos ver antes.”

Mapeando tumores

Em alguns dos estudos, os investigadores criaram atlas que lhes permitiram estudar tumores ao nível unicelular e investigar como o cancro se desenvolve. Uma equipe analisou a organização das células em 131 amostras de seis tipos diferentes de câncer, incluindo tumores de mama, cólon, pâncreas e rins. 2. Os cientistas descobriram que diferentes regiões do mesmo tumor poderiam responder de forma diferente aos medicamentos. Compreender como diferentes grupos de células respondem aos tratamentos pode ajudar a desenvolver terapias mais eficazes.

Outros estudos usaram mapeamento 3D para examinar amostras de pólipos do cólon – crescimentos anormais no revestimento intestinal que podem se tornar cancerosos. Eles identificaram alterações moleculares nas células dos pólipos, incluindo perda de conexões de DNA e alterações na atividade genética. 3, bem como alterações na resposta imunológica, no crescimento celular e no metabolismo hormonal 4, o que pode ocorrer precocemente e fazer com que as células do pólipo se tornem malignas.

As terapias que visam estas mudanças podem tornar os tratamentos contra o cancro e as intervenções precoces de saúde mais eficazes, diz Ömer Yilmaz, biólogo de células estaminais do Instituto de Tecnologia de Massachusetts, em Cambridge. "O melhor tratamento para o cancro é a prevenção. E se pudermos compreender como diferentes populações de células respondem ao ambiente e à dieta, como isto afecta a tumorigénese, e como diferentes clones contribuem para este processo, isto poderá levar a melhores métodos de prevenção ou detecção."

Insights sobre imunidade

Outros atlas fornecem pistas sobre por que alguns tipos de câncer são mais difíceis de tratar do que outros. “Os tumores não são compostos apenas de células cancerígenas”, diz Daniel Abravanel, médico-cientista do Instituto do Câncer Dana-Farber, em Boston, Massachusetts, e coautor de um estudo sobre câncer de mama. 5. Por exemplo, imunoterapias que não têm como alvo direto as células cancerígenas, mas apoiar o sistema imunológico para eliminá-los, menos eficaz contra o câncer de mama do que outros tipos de câncer, acrescenta.

Para descobrir o porquê, Abravanel e seus colegas criaram um atlas tumoral 3D usando dezenas de amostras de 60 pessoas com formas agressivas de câncer de mama. Eles analisaram como as células imunológicas eram distribuídas e descobriram que alguns tipos de células imunológicas eram mais comuns em certos tumores, especialmente em pessoas que receberam imunoterapia.

Em três pessoas, biópsias retiradas do mesmo tumor com intervalo de 70 a 220 dias mostraram diferenças nas quantidades de células imunológicas conhecidas como células T e macrófagos. Em dois casos, o número destas células diminuiu ao longo do tempo, enquanto no terceiro caso aumentou.

“Isso realmente mostra o quão dinâmico é o microambiente imunológico e pode explicar por que as tentativas de caracterizar tumores e prever respostas a terapias de pontos de controle imunológico a partir de uma biópsia em um único momento produziram resultados inconsistentes”, diz Brian Lehmann, pesquisador de câncer de mama especializado em genômica no Vanderbilt-Ingram Cancer Center em Nashville, Tennessee.

Num outro estudo, os investigadores descobriram que alguns subtipos agressivos de cancro da mama continham mais células imunitárias do que outros e pareciam ficar “silenciados” ao longo do tempo. 6. Estas células expressaram uma proteína chamada CTLA4, que limita a sua capacidade de responder aos tumores. As terapias direcionadas ao CTLA4 mostraram resultados promissores no tratamento do melanoma e do câncer de pulmão. “Isto abre possibilidades adicionais para a utilização desta terapia num subconjunto de cancros da mama”, diz Lehmann.

Relógio CRISPR

Outras experiências mostram como as células se tornam células cancerígenas. No estudo sobre o câncer colorretal, Lau e seus colegas desenvolveram um “relógio molecular” para rastrear como as células normais começam a proliferar incontrolavelmente no intestino. 1. Eles usaram análise unicelular e uma ferramenta de edição genética (CRISPR) para criar mutações no DNA de cada célula. Essas mutações atuaram como carimbos de data/hora, documentando o curso das mudanças e divisões de cada célula.

Lau e sua equipe aplicaram essa abordagem a 418 pólipos do cólon humano e descobriram que até 30% dos pólipos provinham de vários tipos de células, em vez de uma única célula. Em 60% dos pólipos, um grupo de células começou a “ultrapassar” outros à medida que o pólipo crescia – levando à formação de um tumor. Dois estudos semelhantes em ratos 7, 8, incluindo uma análise de 260.922 células individuais de 112 amostras de tecido intestinal, também mostraram que uma mistura de células inicia coletivamente tumores colorretais.

Estes resultados desafiam o pensamento anterior de que o cancro do cólon surge de células únicas e não reguladas no revestimento intestinal e pode abrir novas oportunidades para diagnóstico e intervenção precoces.

“Para avaliar o risco de [crescimentos pré-cancerígenos], as pessoas usam o tamanho. Quanto maior o tumor, maior o risco”, diz Lau. Mas o relógio molecular e outras análises mostram que “pode haver outros biomarcadores que envolvem genética e evolução”.

1. Islã, M. et al. Natureza https://doi.org/10.1038/s41586-024-07954-4 (2024).

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2. Seg, C.-K. e outros. Natureza https://doi.org/10.1038/s41586-024-08087-4 (2024).

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3. Zhu, Y. et al. Natureza Câncer https://doi.org/10.1038/s43018-024-00823-z (2024).

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4. Esplin, E. D. e outros. Natureza Câncer https://doi.org/10.1038/s43018-024-00831-z (2024).

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5. Klughammer, J. et al. Natureza Med. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03215-z (2024).

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6. Iglesia, MD et al. Natureza Câncer https://doi.org/10.1038/s43018-024-00773-6 (2024).

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7. Sadien, I. D. e outros. Natureza https://doi.org/10.1038/s41586-024-08053-0 (2024).

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8. Lu, Z. et al. Natureza https://doi.org/10.1038/s41586-024-08133-1 (2024).

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