Så här blev mänskliga hjärnor större: Våra celler klarade av storlekens stress

Så här blev mänskliga hjärnor större: Våra celler klarade av storlekens stress

Människor har utvecklat oproportionerligt stora hjärnor jämfört med våra primatsläktingar - men denna neurologiska uppgradering kom till ett pris. Forskare som studerar denna avvägning har upptäckt unika genetiska egenskaper som avslöjar hur mänskliga hjärnceller hanterar stressen med att hålla en stor hjärna fungerande. Denna forskning kan öppna upp nya metoder för att bättre förstå sjukdomar som Parkinsons och schizofreni.

Studien publicerades den 15 november 1 fokuserar på neuroner som producerar signalsubstansen dopamin. Detta är avgörande för rörelse, inlärning och känslomässig bearbetning.

Genom att jämföra tusentals labbodlade dopaminneuroner från människor, schimpanser, makaker och orangutanger fann forskarna att mänskliga dopaminneuroner uttrycker fler gener som främjar aktiviteten av skadliga antioxidanter än neuroner hos andra primater.

Resultaten, som ännu inte har granskats av fackmän, är ett steg mot att "förstå mänsklig hjärnans utveckling och alla potentiella positiva och negativa aspekter som är förknippade med den", förklarar Andre Sousa, en neuroforskare vid University of Wisconsin–Madison. "Det är intressant och viktigt att verkligen ta reda på vad som är specifikt för den mänskliga hjärnan, med potential att utveckla nya terapier eller till och med förebygga sjukdomar i framtiden."

Stressade neuroner

Precis som att gå upprätt har lett till knä- och ryggproblem, och förändringar i käkens struktur och kost har lett till tandproblem, har den snabba expansionen av den mänskliga hjärnan över evolutionär tid skapat utmaningar för dess celler, säger studiens medförfattare Alex Pollen, neuroforskare vid University of California, San Francisco. "Vi antog att en liknande process inträffade och att dessa dopaminneuroner kan representera sårbara leder."

Med hjälp av en avbildningsteknik visade Pollen och hans team att två regioner i hjärnan som kräver dopamin är betydligt större hos människor än hos makaker. Den prefrontala cortex är 18 gånger större och striatum är nästan sju gånger större.

Ändå har människor bara ungefär dubbelt så många dopaminneuroner som deras primatsläktingar, säger Pollen. Dessa neuroner måste därför sträcka sig längre och arbeta hårdare - var och en bildar mer än två miljoner synapser - i den större, mer komplexa mänskliga hjärnan.

"Dopaminneuronerna är riktiga idrottare", säger Nenad Sestan, en utvecklingsneuroforskare vid Yale University i New Haven, Connecticut. "De är ständigt aktiverade."

För att förstå hur mänskliga dopaminneuroner kan ha anpassat sig för att möta kraven från en stor hjärna, odlade Pollen och hans kollegor versioner av dessa celler i laboratoriet.

De kombinerade stamceller – som kan utvecklas till många celltyper – från åtta människor, sju schimpanser, tre makaker och en orangutang och odlade dem till miniatyriserade, hjärnliknande strukturer som kallas organoider. Efter 30 dagar började dessa strukturer producera dopamin, som efterliknade en utvecklande hjärna.

Teamet sekvenserade sedan dopaminneuronerna genetiskt för att mäta vilka gener som aktiverades och hur de reglerades.

I en analys av mänskliga nervceller och schimpanser fann forskare att de mänskliga nervcellerna uttryckte högre nivåer av gener som hanterar oxidativ stress - en typ av cellskador som kan orsakas av den energikrävande processen för dopaminproduktion. Dessa gener kodar för enzymer som bryter ner och neutraliserar giftiga molekyler som kallas reaktiva syrearter som kan skada celler.

För att undersöka om mänskliga dopaminneuroner kan ha utvecklat unika stressreaktioner, applicerade författarna ett bekämpningsmedel som orsakar oxidativ stress på organoiderna. De fann att neuroner som utvecklats från mänskliga celler ökade deras produktion av en molekyl som kallas BDNF, som reduceras hos personer med neurodegenerativa sjukdomar som Parkinsons. Men samma svar observerades inte i schimpansneuroner.

Att stärka motståndskraften

Att förstå dessa skyddsmekanismer kan stödja utvecklingen av terapier som stärker det cellulära försvaret hos personer som riskerar att utveckla Parkinsons sjukdom. "Vissa av dessa skyddsmekanismer kanske inte finns hos alla på grund av mutationer", förklarar Sousa. "Detta skapar ytterligare sårbarhet för dessa individer."

"Det finns några potentiella mål som kan vara mycket intressanta att störa och sedan transplantera till [djur] modeller av Parkinsons för att se om dessa ger neuronerna mer motståndskraft", säger Pollen.

De organoider som undersöktes i studien representerar utvecklande neuroner motsvarande de som finns i ett embryo och fångar inte upp den fulla komplexiteten hos vuxna neuroner. Framtida forskning måste undersöka hur sådana skyddsmekanismer kvarstår i mogna och åldrande neuroner, säger Sousa, eftersom "degenerativa sjukdomar som påverkar dessa celler vanligtvis uppstår vid en sen ålder."

1. Nolbrant, S. et al. Förtryck på bioRxiv: https://doi.org/10.1101/2024.11.14.623592

   Google Scholar  

Ladda ner litteratur