Sådan blev menneskelige hjerner større: Vores celler klarede størrelsens stress

Sådan blev menneskelige hjerner større: Vores celler klarede størrelsens stress

Mennesker har udviklet uforholdsmæssigt store hjerner sammenlignet med vores primatslægtninge - men denne neurologiske opgradering kom til en pris. Forskere, der studerer denne afvejning, har opdaget unikke genetiske træk, der afslører, hvordan menneskelige hjerneceller håndterer stresset ved at holde en stor hjerne i funktion. Denne forskning kan åbne op for nye tilgange til bedre at forstå sygdomme som Parkinsons og skizofreni.

Undersøgelsen offentliggjort den 15. november 1 fokuserer på neuroner, der producerer neurotransmitteren dopamin. Dette er afgørende for bevægelse, læring og følelsesmæssig bearbejdning.

Ved at sammenligne tusindvis af laboratoriedyrkede dopaminneuroner fra mennesker, chimpanser, makakaber og orangutanger fandt forskerne ud af, at menneskelige dopaminneuroner udtrykker flere gener, der fremmer aktiviteten af ​​skadelige antioxidanter, end neuroner fra andre primater.

Resultaterne, som endnu ikke er blevet peer-reviewed, er et skridt i retning af at "forstå menneskelig hjerneudvikling og alle de potentielle positive og negative aspekter forbundet med det," forklarer Andre Sousa, en neuroforsker ved University of Wisconsin-Madison. "Det er interessant og vigtigt virkelig at finde ud af, hvad der er specifikt ved den menneskelige hjerne, med potentiale til at udvikle nye terapier eller endda forebygge sygdomme i fremtiden."

Stressede neuroner

Ligesom oprejst gang har ført til knæ- og rygproblemer, og ændringer i kæbestruktur og kost har ført til tandproblemer, har den hurtige ekspansion af den menneskelige hjerne over evolutionær tid skabt udfordringer for dens celler, siger undersøgelsens medforfatter Alex Pollen, en neuroforsker ved University of California, San Francisco. "Vi antog, at en lignende proces fandt sted, og at disse dopaminneuroner kan repræsentere sårbare led."

Ved hjælp af en billeddannelsesteknik viste Pollen og hans team, at to områder af hjernen, der kræver dopamin, er betydeligt større hos mennesker end hos makakaber. Den præfrontale cortex er 18 gange større, og striatum er næsten syv gange større.

Alligevel har mennesker kun omkring dobbelt så mange dopaminneuroner som deres primatslægtninge, siger Pollen. Disse neuroner må derfor strække sig længere og arbejde hårdere - hver danner mere end to millioner synapser - i den større, mere komplekse menneskelige hjerne.

"Dopaminneuronerne er rigtige atleter," siger Nenad Sestan, en udviklingsneuroforsker ved Yale University i New Haven, Connecticut. "De er konstant aktiveret."

For at forstå, hvordan menneskelige dopaminneuroner kan have tilpasset sig til at imødekomme kravene fra en stor hjerne, dyrkede Pollen og hans kolleger versioner af disse celler i laboratoriet.

De kombinerede stamceller – som kan udvikle sig til mange celletyper – fra otte mennesker, syv chimpanser, tre makakaber og en orangutang og dyrkede dem til miniaturiserede, hjernelignende strukturer kaldet organoider. Efter 30 dage begyndte disse strukturer at producere dopamin, der efterlignede en hjerne under udvikling.

Holdet sekventerede derefter dopaminneuronerne genetisk for at måle, hvilke gener der blev aktiveret, og hvordan de blev reguleret.

I en analyse af neuroner fra mennesker og chimpanse fandt forskerne ud af, at de menneskelige neuroner udtrykte højere niveauer af gener, der håndterer oxidativt stress – en type celleskade, der kan forårsages af den energitunge proces med dopaminproduktion. Disse gener koder for enzymer, der nedbryder og neutraliserer giftige molekyler kaldet reaktive oxygenarter, der kan beskadige celler.

For at undersøge, om menneskelige dopaminneuroner kan have udviklet unikke stressresponser, påførte forfatterne et pesticid, der forårsager oxidativ stress til organoiderne. De fandt ud af, at neuroner, der udviklede sig fra menneskelige celler, øgede deres produktion af et molekyle kaldet BDNF, som reduceres hos mennesker med neurodegenerative sygdomme som Parkinsons. Det samme respons blev dog ikke observeret i chimpanseneuroner.

Styrkelse af modstandskraft

Forståelse af disse beskyttende mekanismer kan understøtte udviklingen af ​​terapier, der styrker det cellulære forsvar hos mennesker med risiko for at udvikle Parkinsons sygdom. "Nogle af disse beskyttelsesmekanismer er muligvis ikke til stede hos alle på grund af mutationer," forklarer Sousa. "Dette skaber yderligere sårbarhed for disse personer."

"Der er nogle potentielle mål, der kunne være meget interessante at forstyrre og derefter transplantere ind i [dyre] modeller af Parkinsons for at se, om disse giver neuronerne mere modstandsdygtighed," siger Pollen.

De organoider, der er undersøgt i undersøgelsen, repræsenterer udviklende neuroner svarende til dem, der er til stede i et embryo, og fanger ikke den fulde kompleksitet af voksne neuroner. Fremtidig forskning skal undersøge, hvordan sådanne beskyttelsesmekanismer fortsætter i modne og aldrende neuroner, siger Sousa, da "degenerative sygdomme, der påvirker disse celler, normalt forekommer i en sen alder."

1. Nolbrant, S. et al. Fortryk hos bioRxiv: https://doi.org/10.1101/2024.11.14.623592

   Google Scholar  

Download litteratur