Nuovi farmaci contro la schizofrenia potrebbero curare il morbo di Alzheimer

Nuovi farmaci contro la schizofrenia potrebbero curare il morbo di Alzheimer

Da settembre un nuovo farmaco contro la schizofrenia, il primo dopo decenni con un meccanismo d'azione innovativo l’approvazione delle autorità americane ricevuto, alcuni ricercatori ne hanno uno nuova era in psichiatria esclamò. Circa una mezza dozzina di farmaci simili – per la schizofrenia, l'Alzheimer e altre malattie del cervello – sono in varie fasi di sviluppo, la maggior parte dei quali nei primi studi clinici. Tuttavia, il successo di questi farmaci non è garantito. La settimana scorsa, uno studio clinico su un farmaco molto atteso per la schizofrenia ha riportato risultati deludenti.

Per decenni, i farmaci per la schizofrenia hanno funzionato essenzialmente allo stesso modo. Lo hanno regolamentato Attività della dopamina, una sostanza chimica coinvolta nei sintomi caratteristici del disturbo, come allucinazioni e deliri. Una novità sul mercato è KarXT, venduto come Cobenfy. Ha lo scopo di recettori muscarinici e offre benefici antipsicotici e cognitivi. "Non credo di aver mai provato così tanta eccitazione e interesse per un nuovo approccio alla psichiatria nella mia carriera", afferma Jeffrey Conn, farmacologo della Vanderbilt University di Nashville, nel Tennessee, e uno dei cofondatori scientifici dell'azienda.

Il successo di KarXT nell'ottenere l'approvazione negli Stati Uniti ha rinvigorito l'interesse per i farmaci muscarinici. "Lo sviluppo di farmaci sta tornando alla psichiatria", afferma Arthur Christopoulos, farmacologo molecolare della Monash University di Melbourne, in Australia, che ha contribuito a sviluppare KarXT.

Tuttavia, lo sviluppo di nuovi farmaci è una strada lunga e difficile. L’11 novembre, Abbvie, una società farmaceutica di North Chicago, Illinois, ha annunciato che il suo farmaco muscarinico per la schizofrenia, chiamato emraclidina, non ha funzionato meglio di un placebo. Resta da vedere quale impatto questo avrà sugli altri farmaci muscarinici in fase di sviluppo, afferma Christopoulos. “È ancora presto.”

Nuovi psicofarmaci

Il percorso per sviluppare KarXT non è stato facile. La xanomelina, uno dei componenti attivi del farmaco, è stata sviluppata negli anni '90 e ha dimostrato di poter ridurre i sintomi psicotici nelle persone affette da malattia di Alzheimer. Tuttavia, scomposto in uno studio clinico 1 Molti partecipanti che hanno assunto il farmaco hanno interrotto il trattamento a causa di nausea, vomito e altri effetti collaterali. I recettori muscarinici sono presenti in tutto il cervello e nel corpo, quindi i farmaci che li colpiscono possono produrre ampi effetti. Il farmaco fu scartato insieme ad altri sviluppati all'epoca. "Tutti, compresi me e i miei colleghi, credevano che gli agonisti muscarinici rappresentassero probabilmente una sfida impossibile", afferma Conn.

Nel 2009, Karuna Therapeutics, con sede a Boston, Massachusetts, ha combinato la xanomelina con un altro composto, il trospio, che blocca i recettori muscarinici ma non può penetrare nel cervello, prevenendo effetti collaterali indesiderati nel corpo. Questa combinazione divenne nota come KarXT. Negli studi clinici, le persone affette da schizofrenia che hanno assunto il farmaco combinato hanno sperimentato benefici antipsicotici e cognitivi, con effetti collaterali più lievi rispetto alla xanomelina da sola.

Meccanismo d'azione

La xanomelina agisce principalmente su due dei cinque recettori muscarinici: i recettori M1 e M4. Studi sugli animali suggeriscono che il recettore M4 è fortemente associato agli effetti antipsicotici durante la Il recettore M1 è associato alla cognizione.

Molti dei farmaci contro la schizofrenia attualmente studiati prendono di mira solo uno di questi recettori, una strategia che i ricercatori sperano possa produrre maggiori benefici con minori effetti collaterali, afferma Andrew Tobin, neuroscienziato dell'Università di Glasgow, nel Regno Unito. (Tobin è co-fondatore e CEO di Keltic Pharma Therapeutics, una società con sede a Dublino che lavora allo sviluppo di farmaci muscarinici.)

A causa delle somiglianze nel sito di legame di tutti e cinque i recettori muscarinici, colpire selettivamente un tipo è impegnativo, afferma Tobin. Per aggirare questo problema, i ricercatori stanno studiando i "modulatori allosterici" dei recettori muscarinici, che agiscono attraverso regioni esterne al sito di legame che sono più distinte rispetto ai siti di legame dei cinque recettori muscarinici.

Emraclidina, un modulatore allosterico mirato al recettore M4, era uno dei farmaci muscarinici più avanzati in cantiere. Ma il suo fallimento nello studio di Fase II di Abbvie solleva interrogativi, ad esempio se i farmaci debbano colpire sia i recettori M1 che M4, come fa KarXT, afferma Brian Dean, biochimico del Florey Institute of Neuroscience and Mental Health di Parkville, in Australia.

Alzheimer, dipendenze e oltre

Il colosso farmaceutico newyorkese Bristol Meyers Squibb (BMS), che ha acquisito Karuna a marzo, sta conducendo una sperimentazione umana per verificare se KarXT può anche aiutare a curare la psicosi associata all'Alzheimer, e sta anche studiando se il farmaco potrebbe potenzialmente apportare benefici alle persone con disturbo bipolare.

Dato il ruolo dei recettori M1 nella cognizione, i ricercatori stanno anche progettando farmaci che prendono di mira questo recettore per ridurre il declino cognitivo nelle persone con Alzheimer. Tobin afferma che i ricercatori sperano che i farmaci muscarinici possano anche rallentare la progressione della malattia. Nel 2016, lui e i suoi colleghi hanno riferito che un farmaco specifico per M1 ha rallentato la neurodegenerazione nei topi con una malattia simile al morbo di Alzheimer negli esseri umani 2.

I recettori muscarinici si trovano nei circuiti di ricompensa del cervello e gli studi hanno dimostrato che il blocco di questi percorsi protegge gli animali dalla dipendenza Oppioidi può proteggere. I recettori sono coinvolti anche nel movimento, il che ha portato alcuni scienziati a indagare se bloccarli potrebbe aiutare anche le persone affette da Parkinson 3.

Prova in pratica

Sebbene ci sia entusiasmo attorno a KarXT, resta da vedere come si comporterà nella pratica. Durante gli studi clinici, i partecipanti sono rimasti ricoverati in ospedale, dove c'erano poche possibilità che i fattori ambientali influenzassero il trattamento, afferma Carol Tamminga, psichiatra e neuroscienziata presso l'UT Southwestern Medical Center di Dallas, in Texas. (Tamminga è consulente scientifico per Karuna ed è stata coinvolta negli studi clinici su KarXT).

Il mese scorso, BMS ha pubblicato i dati di due studi di follow-up di un anno su KarXT in persone affette da schizofrenia trattate in regime ambulatoriale. Sebbene abbiano continuato a fare progressi durante questo periodo, l’11-18% dei partecipanti ha interrotto l’assunzione del farmaco a causa degli effetti collaterali. L’interruzione di un farmaco è un problema anche con altre terapie disponibili per la schizofrenia. "Abbiamo ancora molto da imparare su questi farmaci", afferma Tamminga.

1. Bodick, NC et al. Arco. Neurolo. 54, 465-473 (1997).

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2. Bradly, S.J. et al. J. Clin. Investire. 127, 487–499 (2017).

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3. Nunes, E. J., Addy, N. A., Conn, P. J. & Foster, D. J. Annu. Rev. Pharmacol. Tossico. 64, 277–289 (2024).

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