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De nouveaux médicaments contre la schizophrénie pourraient traiter la maladie d'Alzheimer
Dernières avancées en psychiatrie : une approche médicamenteuse récemment approuvée pour traiter la schizophrénie montre un potentiel contre la maladie d'Alzheimer.
De nouveaux médicaments contre la schizophrénie pourraient traiter la maladie d'Alzheimer
Depuis qu'un nouveau médicament contre la schizophrénie, le premier depuis plusieurs décennies doté d'un mécanisme d'action innovant, a été lancé en septembre l'approbation des autorités américaines reçu, certains chercheurs en ont un nouvelle ère en psychiatrie s'exclama. Environ une demi-douzaine de médicaments similaires – contre la schizophrénie, la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies cérébrales – sont à différents stades de développement, la plupart en sont aux premiers essais cliniques. Toutefois, le succès de ces médicaments n’est pas garanti. La semaine dernière, un essai clinique sur un médicament très attendu contre la schizophrénie a rapporté des résultats décevants.
Pendant des décennies, les médicaments contre la schizophrénie ont fonctionné essentiellement de la même manière. Ils ont réglementé cela Activité dopaminergique, un produit chimique impliqué dans les symptômes caractéristiques du trouble, tels que les hallucinations et les délires. KarXT, vendu sous le nom de Cobenfy, est nouveau sur le marché. Il vise à récepteurs muscariniques et offre des avantages antipsychotiques et cognitifs. "Je ne pense pas avoir jamais ressenti autant d'enthousiasme et d'intérêt pour une nouvelle approche de la psychiatrie au cours de ma carrière", déclare Jeffrey Conn, pharmacologue à l'Université Vanderbilt de Nashville, Tennessee, et l'un des co-fondateurs scientifiques de l'entreprise.
Le succès de KarXT dans l'obtention de l'approbation américaine a ravivé l'intérêt pour les médicaments muscariniques. «Le développement de médicaments revient à la psychiatrie», déclare Arthur Christopoulos, pharmacologue moléculaire à l'Université Monash de Melbourne, en Australie, qui a contribué au développement de KarXT.
Cependant, développer de nouveaux médicaments est un chemin long et difficile. Le 11 novembre, Abbvie, une société pharmaceutique de North Chicago, dans l'Illinois, a annoncé que son médicament muscarinique contre la schizophrénie, appelé emraclidine, n'avait pas de meilleurs résultats qu'un placebo. Il reste à voir quel impact cela aura sur d’autres médicaments muscariniques en développement, dit Christopoulos. "Il est encore tôt."
Nouveaux médicaments psychiatriques
Le chemin vers le développement de KarXT n’a pas été facile. La xanoméline, l'un des composants actifs du médicament, a été développée dans les années 1990 et a montré qu'elle pouvait réduire les symptômes psychotiques chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. Cependant, décomposé dans un essai clinique 1 De nombreux participants ayant pris ce médicament ont arrêté le traitement en raison de nausées, de vomissements et d'autres effets secondaires. Les récepteurs muscariniques sont présents dans tout le cerveau et le corps, de sorte que les médicaments qui les ciblent peuvent produire des effets étendus. Le médicament a été abandonné avec d’autres développés à l’époque. "Tout le monde, y compris moi et mes collègues, pensions que les agonistes muscariniques représentaient probablement un défi impossible", explique Conn.
En 2009, Karuna Therapeutics, basée à Boston, Massachusetts, a combiné la xanoméline avec un autre composé, le trospium, qui bloque les récepteurs muscariniques mais ne peut pas pénétrer dans le cerveau, évitant ainsi les effets secondaires indésirables dans le corps. Cette combinaison est devenue connue sous le nom de KarXT. Dans les essais cliniques, les personnes atteintes de schizophrénie qui prenaient le médicament combiné ont ressenti des bénéfices antipsychotiques et cognitifs, avec des effets secondaires plus légers qu'avec la xanoméline seule.
Mécanisme d'action
La xanoméline agit principalement sur deux des cinq récepteurs muscariniques : les récepteurs M1 et M4. Les études animales suggèrent que le récepteur M4 est le plus fortement associé aux effets antipsychotiques au cours de la Le récepteur M1 est associé à la cognition.
De nombreux médicaments contre la schizophrénie actuellement étudiés ne ciblent qu'un seul de ces récepteurs - une stratégie qui, espèrent les chercheurs, apportera de plus grands bénéfices avec moins d'effets secondaires, explique Andrew Tobin, neuroscientifique à l'Université de Glasgow, au Royaume-Uni. (Tobin est co-fondateur et PDG de Keltic Pharma Therapeutics, une société basée à Dublin qui travaille sur le développement de médicaments muscariniques.)
En raison des similitudes dans le site de liaison des cinq récepteurs muscariniques, cibler sélectivement un type est un défi, explique Tobin. Pour contourner ce problème, les chercheurs étudient les « modulateurs allostériques » des récepteurs muscariniques, qui agissent à travers des régions extérieures au site de liaison qui sont plus distinctes que les sites de liaison des cinq récepteurs muscariniques.
L'emraclidine, un modulateur allostérique ciblant le récepteur M4, était l'un des médicaments muscariniques les plus avancés en cours de développement. Mais son échec dans l'essai de phase II d'Abbvie soulève des questions, notamment celle de savoir si les médicaments doivent cibler à la fois les récepteurs M1 et M4, comme le fait KarXT, explique Brian Dean, biochimiste à l'Institut Florey de neurosciences et de santé mentale à Parkville, en Australie.
Alzheimer, dépendance et au-delà
Le géant pharmaceutique new-yorkais Bristol Meyers Squibb (BMS), qui a acquis Karuna en mars, mène un essai sur l'homme pour vérifier si KarXT peut également aider à traiter la psychose associée à la maladie d'Alzheimer, et étudie également si le médicament pourrait potentiellement bénéficier aux personnes atteintes de trouble bipolaire.
Compte tenu du rôle des récepteurs M1 dans la cognition, les chercheurs conçoivent également des médicaments ciblant ce récepteur afin de réduire le déclin cognitif chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. Tobin dit que les chercheurs espèrent que les médicaments muscariniques pourraient également ralentir la progression de la maladie. En 2016, lui et ses collègues ont rapporté qu'un médicament spécifique de M1 ralentissait la neurodégénérescence chez des souris atteintes d'une maladie similaire à la maladie d'Alzheimer chez l'homme. 2.
Les récepteurs muscariniques sont situés dans les circuits de récompense du cerveau, et des études ont montré que le blocage de ces voies protège les animaux de la dépendance. Opioïdes peut protéger. Les récepteurs sont également impliqués dans le mouvement, ce qui a amené certains scientifiques à rechercher si leur blocage pourrait également aider les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. 3.
Test en pratique
Bien que KarXT suscite un certain enthousiasme, il reste à voir comment il se comportera dans la pratique. Pendant les essais cliniques, les participants sont restés hospitalisés, où il y avait peu de possibilités pour que les facteurs environnementaux influencent le traitement, explique Carol Tamminga, psychiatre et neuroscientifique au UT Southwestern Medical Center à Dallas, au Texas. (Tamminga est conseiller scientifique pour Karuna et a participé aux essais cliniques KarXT).
Le mois dernier, BMS a publié les données de deux études de suivi d'un an sur KarXT chez des personnes atteintes de schizophrénie traitées en ambulatoire. Bien qu'ils aient continué à progresser pendant cette période, 11 à 18 % des participants ont arrêté de prendre le médicament en raison d'effets secondaires. L'arrêt d'un médicament est également un problème avec d'autres traitements disponibles pour la schizophrénie. « Nous avons encore beaucoup à apprendre sur ces médicaments », déclare Tamminga.
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Bodick, N.C. et coll. Cambre. Neurol. 54, 465-473 (1997).
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Bradly, S.J. et coll. J. Clin. Investir. 127, 487-499 (2017).
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Nunes, E.J., Addy, N.A., Conn, P.J. et Foster, DJ Annu. Révérend Pharmacol. Toxicol. 64, 277-289 (2024).