Nuevos fármacos contra la esquizofrenia podrían tratar la enfermedad de Alzheimer

Nuevos fármacos contra la esquizofrenia podrían tratar la enfermedad de Alzheimer

Desde que apareció en septiembre un nuevo fármaco contra la esquizofrenia, el primero en varias décadas con un mecanismo de acción innovador la aprobación de las autoridades estadounidenses recibido, algunos investigadores tienen uno nueva era en psiquiatría exclamó. Alrededor de media docena de medicamentos similares (para la esquizofrenia, el Alzheimer y otras enfermedades cerebrales) se encuentran en distintas etapas de desarrollo, la mayoría de ellos en ensayos clínicos iniciales. Sin embargo, el éxito de estos medicamentos no está garantizado. La semana pasada, un ensayo clínico de un fármaco muy esperado para la esquizofrenia informó resultados decepcionantes.

Durante décadas, los medicamentos para la esquizofrenia funcionaron esencialmente de la misma manera. ellos regularon eso Actividad de dopamina, una sustancia química que interviene en los síntomas característicos del trastorno, como alucinaciones y delirios. Nuevo en el mercado es KarXT, vendido como Cobenfy. Su objetivo es receptores muscarínicos y ofrece beneficios antipsicóticos y cognitivos. "Creo que nunca en mi carrera había experimentado tanta emoción e interés en un nuevo enfoque de la psiquiatría", dice Jeffrey Conn, farmacólogo de la Universidad de Vanderbilt en Nashville, Tennessee, uno de los cofundadores científicos de la compañía.

El éxito de KarXT al obtener la aprobación en Estados Unidos ha revitalizado el interés en los medicamentos muscarínicos. "El desarrollo de fármacos está volviendo a la psiquiatría", afirma Arthur Christopoulos, farmacólogo molecular de la Universidad de Monash en Melbourne, Australia, que ayudó a desarrollar KarXT.

Sin embargo, desarrollar nuevos fármacos es un camino largo y difícil. El 11 de noviembre, Abbvie, una compañía farmacéutica del norte de Chicago, Illinois, anunció que su medicamento muscarínico para la esquizofrenia, llamado emraclidina, no tuvo mejores resultados que un placebo. Queda por ver qué impacto tendrá esto en otros fármacos muscarínicos en desarrollo, dice Christopoulos. "Aún es temprano".

Nuevos medicamentos psiquiátricos

El camino hacia el desarrollo de KarXT no fue fácil. La xanomelina, uno de los componentes activos del fármaco, se desarrolló en la década de 1990 y demostró que podía reducir los síntomas psicóticos en personas con enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, desglosados ​​en un ensayo clínico. 1 Muchos participantes que tomaron el medicamento interrumpieron el tratamiento debido a náuseas, vómitos y otros efectos secundarios. Los receptores muscarínicos están presentes en todo el cerebro y el cuerpo, por lo que los fármacos que se dirigen a ellos pueden producir efectos amplios. El medicamento fue desechado junto con otros desarrollados en ese momento. "Todos, incluidos mis colegas y yo, creíamos que los agonistas muscarínicos probablemente presentaban un desafío imposible", dice Conn.

En 2009, Karuna Therapeutics, con sede en Boston, Massachusetts, combinó la xanomelina con otro compuesto, el trospio, que bloquea los receptores muscarínicos pero no puede penetrar en el cerebro, evitando efectos secundarios no deseados en el cuerpo. Esta combinación se conoció como KarXT. En ensayos clínicos, las personas con esquizofrenia que tomaron el fármaco combinado experimentaron beneficios antipsicóticos y cognitivos, con efectos secundarios más leves que con xanomelina sola.

Mecanismo de acción

La xanomelina actúa principalmente sobre dos de los cinco receptores muscarínicos: los receptores M1 y M4. Los estudios en animales sugieren que el receptor M4 está más fuertemente asociado con efectos antipsicóticos durante el El receptor M1 está asociado con la cognición..

Muchos de los fármacos para la esquizofrenia que se estudian actualmente se dirigen sólo a uno de estos receptores, una estrategia que los investigadores esperan que produzca mayores beneficios con menos efectos secundarios, afirma Andrew Tobin, neurocientífico de la Universidad de Glasgow, Reino Unido. (Tobin es cofundador y director ejecutivo de Keltic Pharma Therapeutics, una empresa con sede en Dublín que trabaja en el desarrollo de fármacos muscarínicos).

Debido a las similitudes en el sitio de unión de los cinco receptores muscarínicos, apuntar selectivamente a un tipo es un desafío, dice Tobin. Para solucionar esto, los investigadores están estudiando "moduladores alostéricos" de los receptores muscarínicos, que actúan a través de regiones fuera del sitio de unión que son más distintas que los sitios de unión de los cinco receptores muscarínicos.

La emraclidina, un modulador alostérico dirigido al receptor M4, era uno de los fármacos muscarínicos más avanzados en proceso. Pero su fracaso en el ensayo de fase II de Abbvie plantea interrogantes, como si los medicamentos deben apuntar tanto a los receptores M1 como a M4, como lo hace KarXT, dice Brian Dean, bioquímico del Instituto Florey de Neurociencia y Salud Mental en Parkville, Australia.

Alzheimer, adicción y más allá

El gigante farmacéutico con sede en Nueva York Bristol Meyers Squibb (BMS), que adquirió Karuna en marzo, está llevando a cabo un ensayo en humanos para probar si KarXT también puede ayudar a tratar la psicosis asociada con el Alzheimer, y también está estudiando si el fármaco podría beneficiar potencialmente a las personas con trastorno bipolar.

Dado el papel de los receptores M1 en la cognición, los investigadores también están diseñando fármacos que se dirigen a este receptor para reducir el deterioro cognitivo en personas con Alzheimer. Tobin dice que los investigadores esperan que los fármacos muscarínicos también puedan retardar la progresión de la enfermedad. En 2016, él y sus colegas informaron que un fármaco específico de M1 retardaba la neurodegeneración en ratones con una enfermedad similar a la enfermedad de Alzheimer en humanos. 2.

Los receptores muscarínicos se encuentran en los circuitos de recompensa del cerebro y los estudios han demostrado que bloquear estas vías protege a los animales de la adicción. Opioides puede proteger. Los receptores también participan en el movimiento, lo que ha llevado a algunos científicos a investigar si bloquearlos también podría ayudar a las personas con Parkinson. 3.

Prueba en la práctica

Aunque hay entusiasmo en torno a KarXT, queda por ver cómo se comporta en la práctica. Durante los ensayos clínicos, los participantes permanecieron hospitalizados, donde había pocas oportunidades de que los factores ambientales influyeran en el tratamiento, dice Carol Tamminga, psiquiatra y neurocientífica del UT Southwestern Medical Center en Dallas, Texas. (Tamminga es asesor científico de Karuna y participó en los ensayos clínicos de KarXT).

El mes pasado, BMS publicó datos de dos estudios de seguimiento de un año de duración de KarXT en personas con esquizofrenia que fueron tratadas de forma ambulatoria. Aunque continuaron progresando durante este tiempo, entre el 11% y el 18% de los participantes dejaron de tomar el medicamento debido a efectos secundarios. Dejar de tomar un medicamento también es un problema con otras terapias disponibles para la esquizofrenia. "Todavía tenemos mucho que aprender sobre estos medicamentos", afirma Tamminga.

1. Bodick, Carolina del Norte y col. Arco. Neurol. 54, 465-473 (1997).

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2. Bradly, S.J. et al. J.Clin. Invertir. 127, 487–499 (2017).

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3. Nunes, E. J., Addy, N. A., Conn, P. J. y Foster, D. J. Annu. Rev Farmacol. Toxico. 64, 277–289 (2024).

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