أدوية الفصام الجديدة يمكن أن تعالج مرض الزهايمر

أدوية الفصام الجديدة يمكن أن تعالج مرض الزهايمر

منذ ظهور دواء جديد ضد الفصام، وهو الأول منذ عدة عقود بآلية عمل مبتكرة، في سبتمبر موافقة السلطات الأمريكية تلقى، بعض الباحثين لديهم واحد عصر جديد في الطب النفسي صاح. وهناك ما يقرب من ستة أدوية مماثلة - للفصام والزهايمر وأمراض الدماغ الأخرى - في مراحل مختلفة من التطوير، وأغلبها في تجارب سريرية مبكرة. ومع ذلك، فإن نجاح هذه الأدوية غير مضمون. في الأسبوع الماضي، أعلنت تجربة سريرية لعقار طال انتظاره لعلاج الفصام عن نتائج مخيبة للآمال.

لعقود من الزمن، كانت أدوية الفصام تعمل بنفس الطريقة بشكل أساسي. لقد نظموا ذلك نشاط الدوبامين ، وهي مادة كيميائية تشارك في الأعراض المميزة للاضطراب، مثل الهلوسة والأوهام. الجديد في السوق هو KarXT، والذي يُباع باسم Cobenfy. يهدف إلى المستقبلات المسكارينية ويقدم فوائد مضادة للذهان والمعرفية. يقول جيفري كون، عالِم الصيدلانيات بجامعة فاندربيلت في ناشفيل بولاية تينيسي، وأحد المؤسسين العلميين للشركة: "لا أعتقد أنني قد شهدت مثل هذا القدر من الإثارة والاهتمام في مسيرتي المهنية بمقاربة جديدة للطب النفسي".

أدى نجاح KarXT في الحصول على موافقة الولايات المتحدة إلى إعادة تنشيط الاهتمام بالأدوية المسكارينية. يقول آرثر كريستوبولوس، عالِم الصيدلة الجزيئية بجامعة موناش في ملبورن بأستراليا، الذي ساعد في تطوير عقار KarXT: "إن تطوير الأدوية يعود إلى الطب النفسي".

ومع ذلك، فإن تطوير أدوية جديدة هو طريق صعب وطويل. ففي الحادي عشر من نوفمبر/تشرين الثاني، أعلنت شركة آبفي (Abbvie)، وهي شركة أدوية في شمال شيكاغو بولاية إلينوي، أن عقارها المسكاريني المستخدم لعلاج مرض انفصام الشخصية، والذي يُدعى إمراكليدين، لم يكن أفضل من الدواء الوهمي. يقول كريستوبولوس: ما هو تأثير ذلك على الأدوية المسكارينية الأخرى قيد التطوير؟ "ما زال الوقت مبكرًا."

أدوية نفسية جديدة

لم يكن الطريق إلى تطوير KarXT سهلاً. تم تطوير الزانوميلين، وهو أحد المكونات النشطة للدواء، في التسعينيات وأظهر أنه يمكن أن يقلل من الأعراض الذهانية لدى الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر. ومع ذلك، انهارت في التجارب السريرية 1 توقف العديد من المشاركين الذين تناولوا الدواء عن العلاج بسبب الغثيان والقيء والآثار الجانبية الأخرى. توجد المستقبلات المسكارينية في جميع أنحاء الدماغ والجسم، لذا فإن الأدوية التي تستهدفها يمكن أن تنتج تأثيرات واسعة النطاق. تم إلغاء الدواء مع الأدوية الأخرى التي تم تطويرها في ذلك الوقت. يقول كون: «اعتقد الجميع، بما فيهم أنا وزملائي، أن الناهضات المسكارينية ربما تمثل تحديًا مستحيلًا».

وفي عام 2009، قامت شركة كارونا ثيرابيوتيكس Karuna Therapeutics، ومقرها بوسطن، ماساتشوستس، بدمج الزانوميلين مع مركب آخر، هو تروسبيوم، الذي يمنع المستقبلات المسكارينية ولكنه لا يستطيع اختراق الدماغ، مما يمنع حدوث آثار جانبية غير مرغوب فيها في الجسم. أصبح هذا المزيج معروفًا باسم KarXT. في التجارب السريرية، شهد الأشخاص المصابون بالفصام الذين تناولوا الدواء المدمج فوائد مضادة للذهان وفوائد معرفية، مع آثار جانبية أخف من تلك التي تناولها الزانوميلين وحده.

آلية العمل

يعمل الزانوميلين بشكل أساسي على اثنين من المستقبلات المسكارينية الخمسة: مستقبلات M1 وM4. تشير الدراسات التي أجريت على الحيوانات إلى أن مستقبل M4 يرتبط بقوة بالتأثيرات المضادة للذهان خلال فترة العلاج يرتبط مستقبل M1 بالإدراك.

يقول أندرو توبين، عالم الأعصاب بجامعة جلاسكو بالمملكة المتحدة، إن العديد من أدوية الفصام التي تجري دراستها حاليًا تستهدف واحدًا فقط من هذه المستقبلات، وهي استراتيجية يأمل الباحثون أن تسفر عن فوائد أكبر مع آثار جانبية أقل. (توبين هو المؤسس المشارك والرئيس التنفيذي لشركة Keltic Pharma Therapeutics، وهي شركة مقرها دبلن تعمل على تطوير الأدوية المسكارينية.)

يقول توبين إنه بسبب أوجه التشابه في موقع الارتباط لجميع المستقبلات المسكارينية الخمسة، فإن استهداف نوع واحد بشكل انتقائي يمثل تحديًا. للتغلب على ذلك، يدرس الباحثون "المعدلات التفارغية" للمستقبلات المسكارينية، والتي تعمل من خلال مناطق خارج موقع الارتباط والتي تكون أكثر تميزًا من مواقع الارتباط للمستقبلات المسكارينية الخمسة.

كان Emraclidine، وهو مُعدِّل تفارغي يستهدف مستقبل M4، واحدًا من أكثر الأدوية المسكارينية تقدمًا في خط الأنابيب. لكن فشلها في تجربة المرحلة الثانية لشركة آبفي يثير تساؤلات، مثل ما إذا كانت الأدوية بحاجة إلى استهداف المستقبلات M1 وM4، كما يفعل KarXT، كما يقول بريان دين، عالم الكيمياء الحيوية في معهد فلوري لعلم الأعصاب والصحة العقلية في باركفيل، أستراليا.

مرض الزهايمر والإدمان وما بعده

تجري شركة الأدوية العملاقة بريستول مايرز سكويب (BMS)، ومقرها نيويورك، والتي استحوذت على شركة كارونا في مارس، تجربة بشرية لاختبار ما إذا كان KarXT يمكن أن يساعد أيضًا في علاج الذهان المرتبط بمرض الزهايمر، وتدرس أيضًا ما إذا كان الدواء يمكن أن يفيد الأشخاص الذين يعانون من اضطراب ثنائي القطب.

ونظرًا لدور مستقبلات M1 في الإدراك، يقوم الباحثون أيضًا بتصميم أدوية تستهدف هذا المستقبل لتقليل التدهور المعرفي لدى الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر. ويقول توبين إن الباحثين يأملون أن تؤدي الأدوية المسكارينية أيضًا إلى إبطاء تطور المرض. في عام 2016، أفاد هو وزملاؤه أن عقارًا خاصًا بـ M1 أبطأ التنكس العصبي لدى الفئران المصابة بمرض مشابه لمرض الزهايمر لدى البشر. 2.

تقع المستقبلات المسكارينية في دوائر المكافأة في الدماغ، وقد أظهرت الدراسات أن حجب هذه المسارات يحمي الحيوانات من الإدمان المواد الأفيونية يمكن أن تحمي. وتشارك المستقبلات أيضًا في الحركة، مما دفع بعض العلماء إلى التحقق مما إذا كان حجبها يمكن أن يساعد أيضًا الأشخاص المصابين بمرض باركنسون. 3.

اختبار في الممارسة العملية

على الرغم من وجود الإثارة المحيطة بـKarXT، إلا أنه يبقى أن نرى كيفية أدائه في الممارسة العملية. خلال التجارب السريرية، ظل المشاركون في المستشفى، حيث كانت هناك فرص قليلة للعوامل البيئية للتأثير على العلاج، كما تقول كارول تامينجا، الطبيبة النفسية وعالمة الأعصاب في مركز UT Southwestern الطبي في دالاس، تكساس. (Tamminga هو المستشار العلمي لكارونا وشارك في التجارب السريرية لـKarXT).

في الشهر الماضي، أصدرت BMS بيانات من دراستين متابعة لمدة عام واحد لـ KarXT لدى الأشخاص المصابين بالفصام الذين تم علاجهم كمرضى خارجيين. وعلى الرغم من استمرارهم في إحراز تقدم خلال هذا الوقت، توقف 11-18% من المشاركين عن تناول الدواء بسبب الآثار الجانبية. يعد إيقاف الدواء أيضًا مشكلة مع العلاجات الأخرى المتاحة لمرض انفصام الشخصية. يقول تامينغا: "لا يزال أمامنا الكثير لنتعلمه عن هذه الأدوية".

1. بوديك، NC وآخرون. قوس. نيورول. 54، 465-473 (1997).

   شرط  
   مجلات  
   جوجل الباحث العلمي  

2. برادلي، س.ج. وآخرون. جيه كلين. يستثمر. 127، 487-499 (2017).

   شرط  
   مجلات  
   جوجل الباحث العلمي  

3. نونيس، إي. جي.، آدي، إن. إيه.، كون، بي. جي. وفوستر، دي. جي. أنو. القس فارماكول. توكسيكول. 64، 277-289 (2024).

   شرط  
   مجلات  
   جوجل الباحث العلمي  

تحميل الاقتباسات