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MicroRNAs e o Prêmio Nobel: algum dia serão úteis como medicamentos?
O Prémio Nobel para os microRNAs levanta questões: Quando é que estas descobertas moleculares serão utilizadas como medicamentos?
MicroRNAs e o Prêmio Nobel: algum dia serão úteis como medicamentos?
Prêmio Nobel: Marcado. Revolução médica: ainda em aberto.
Demorou trinta anos para um comitê do Prêmio Nobel descobrir pequenas moléculas de RNA Atividade genética regular em nossas células. No entanto, a conversão destes fascinantes “microRNAs” em medicamentos levará ainda mais tempo.
No dia 7 de outubro foi entregue o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina concedido a dois cientistas que desenvolveram microRNAs descoberto e caracterizado pela primeira vez no nematóide Caenorhabditis elegans. Desde essa descoberta em 1993, os investigadores encontraram centenas de microRNAs no genoma humano – alguns com aplicações promissoras, como o tratamento do cancro ou a prevenção de doenças cardíacas.
Mas até agora, nenhum medicamento baseado em microRNA foi aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA, uma agência que serve de referência em muitos países, e a indústria está atualmente num “período um pouco fraco”, de acordo com Frank Slack, que estuda microRNA no Beth Israel Deaconess Medical Center em Boston, Massachusetts.
No entanto, isso poderá mudar em breve: “O potencial existe. A tecnologia está melhorando”, diz Slack. “E a atenção através o Prêmio Nobel é realmente positivo – vai despertar o interesse novamente.”
Ambições crescentes
Tratar doenças não era uma prioridade para Slack quando ele encontrou os microRNAs pela primeira vez na década de 1990. Na época, ele estava trabalhando no laboratório de Garry Ruvkun no Massachusetts General Hospital em Boston, onde ele, Ruvkun e outros descobriram o segundo microRNA conhecido, chamado let-7, também em nematóides. 1. Ruvkun dividiu o Prêmio Nobel de Medicina este ano com Victor Ambros, da Escola Médica Chan da Universidade de Massachusetts, em Worcester.
Na década de 1990, os pesquisadores estavam interessados em microRNAs porque representavam uma nova forma de regular a atividade genética, disse Slack. Mas as suas ambições cresceram quando ele e os seus colegas perceberam que let-7 também fazia parte do genoma humano. 2 e poderia potencialmente ajudar a prevenir o câncer 3. “Realmente começamos a pensar que isso poderia ter aplicações médicas”, diz Slack. “O primeiro ensaio clínico veio muito rapidamente depois disso.”
Talvez um pouco rápido demais, diz ele.
Este primeiro estudo testou um microRNA semelhante ao let-7 chamado miR-34, que também tinha potencial para prevenir o câncer. Estudos em ratos com cancro do pulmão mostraram que a administração de uma molécula semelhante ao miR-34 no início da doença pode retardar o aparecimento de tumores 4. Mas naquela altura, os investigadores sabiam pouco sobre como embalar medicamentos de ARN para evitar uma reacção imunitária perigosa ou sobre a melhor forma de os entregar no local certo do corpo humano.
Como resultado, os médicos tiveram que administrar doses invulgarmente elevadas do microRNA na corrente sanguínea dos participantes do estudo. Isso desencadeou uma reação imunológica e quatro pessoas morreram. O estudo foi interrompido.
Decepções em todos os lugares
Desde aqueles primeiros dias, os investigadores da academia e da indústria aprenderam como empacotar ou modificar moléculas de ARN para que possam ser entregues com segurança e em doses mais baixas a órgãos específicos, disse Anastasia Khvorova, bióloga química da Escola Médica Chan da Universidade de Massachusetts.
Mas o estudo miR-34 não foi a única decepção no caminho para transformar o microRNA em uma droga. Outra surgiu quando investigadores da Santaris Pharma, em San Diego, Califórnia, testaram uma terapia destinada a reduzir a expressão de um microRNA humano utilizado pelo vírus da hepatite C para infectar células do fígado. Os resultados iniciais em humanos pareceram positivos 5. “Foi um marco”, diz Sakari Kauppinen, que estuda medicina baseada em RNA na Universidade de Aalborg, em Copenhague, e trabalhou na equipe de Santaris.
Enquanto os pesquisadores comemoravam, outra empresa anunciou que havia desenvolvido um tratamento mais convencional para a hepatite C. Santaris abandonou as abordagens de microRNA por medo de não conseguir competir, disse Slack.
Apesar destes falsos começos, há todos os motivos para esperar que os medicamentos baseados em microRNA tenham o seu momento, diz Khvorova.
Os pesquisadores estão desenvolvendo terapias de microRNA para tratar epilepsia, obesidade e câncer. Num sinal de confiança nos microRNAs, a empresa farmacêutica Novo Nordisk em Bagsvaerd, Dinamarca, concordou em Março em pagar até mil milhões de euros (1,1 mil milhões de dólares) para comprar uma empresa chamada Cardior Pharmaceuticals em Hanover, Alemanha. A Cardior está conduzindo um estudo de Fase II de um inibidor de microRNA desenvolvido para tratar a insuficiência cardíaca.
Um ponto de viragem está chegando?
Outra razão para esperar sucesso dos microRNAs é que outros medicamentos baseados em RNA foram aprovados e funcionam com um mecanismo muito semelhante, diz Khvorova. Esses medicamentos, desenvolvidos para tratar doenças como colesterol alto, baseiam-se em uma técnica chamada Interferência de RNA, para reduzir a atividade de um gene alvo. No entanto, uma diferença entre eles e os microRNAs é que os microRNAs são produzidos naturalmente pelo corpo e muitas vezes influenciam a atividade de muitos genes, acrescenta Khvorova. Isto significa que são necessários estudos laboratoriais cuidadosos para garantir que o aumento ou diminuição de um microRNA natural não causa efeitos colaterais indesejados.
Ao longo dos anos, este conjunto de dados de microRNA foi-se acumulando, diz Khvorova, e o campo pode estar a aproximar-se de um ponto de viragem. “Está atrasado, mas está chegando”, diz ela. “Estou confiante de que existem vários programas que provavelmente produzirão medicamentos.”
Enquanto isso, Slack, que prestou consultoria e fundou diversas empresas envolvidas no desenvolvimento de terapias de microRNA, voltou ao miR-34 anos depois. Equipado com melhores formas de administrar o tratamento no corpo, ele espera que a capacidade do microRNA de afetar simultaneamente vários genes envolvidos na defesa do tumor possa ajudar em cancros particularmente difíceis de tratar, como o cancro do pâncreas.
“Nunca desisti”, diz ele.
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Reinhart, BJ et al. Natureza 403, 901-906 (2000).
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Pasquinelli, A.E. et al. Natureza 408, 86-89 (2000).
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Johnson, S.M. e outros. Célula 120, 635–647 (2005).
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Trang, P. et al. Mol. Lá. 19, 1116–1122 (2011).
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Janssen, H.L.A. e outros. Novo Engl J Med 368, 1685–1694 (2013).