charm är det första steget i utvecklingen av en säker och effektiv "enkelbehandling" för att minska nivån på de sjukdomar som orsakar proteiner, säger Madelynn Whittaker, en bioingenjör vid University of Pennsylvania i Philadelphia. Resultaten publicerades nu i Science 1

"Systemet fixar betydande utmaningar som tidigare epigenetiska bearbetningssystem konfronterades," säger Whittaker, som åtföljde en åtföljande Perspektiv Artikel I Science .

prionssjukdomar orsakas av felfoldade prionproteiner (PRP) som klumpar ihop och förstör neuroner. Detta kan leda till stater som dödligt familjens sömnlöst syndrom - en sällsynt genetisk sjukdom som hindrar människor från att sova och leder till döden. Även om prionsjukdomar är obotliga har läkemedel som kallas antisense-oligonukleotider (ASOS) visat några lovande resultat. Dessa korta, enkelsträngade molekyler binder till felaktiga messenger-RNA-sekvenser och ökar eller minskar proteinuttrycket. Tidigare studier på möss som var smittade med felfoldade versioner av PRP har visat att ASOS minskar uttrycket av dessa proteiner och förlänger livslängden 2 . Men medicinen kräver flera injektioner för att uppnå en långvarig terapeutisk effekt och kan leda till biverkningar som leverskador, säger Whittaker.

in 2021, Jonathan Weissman, a biochemist at the Massachusetts Institute of Technology in Cambridge, and his team Crisproff 3 -A machining tool that attaches a chemical day called Metylgrupp till DNA -strängen, vilket minskar genetisk aktivitet utan att förändra genomet. Men verktyget kan inte levereras till hjärnceller, eftersom dess genetiska komponenter är för stora för att passa in i ett adeno-associerat virus (AAV)-ett vanligt fordon för att transportera genterapier i celler. "Den faktiska utmaningen var leveransen", säger Weissman.

ny redaktör

För att lösa detta utvecklar Weissman och hans team charm, som molekyler kallade zinkfingerproteiner som används för att vägleda sig för att rikta in gener. Dessa proteiner är tillräckligt små för att levereras i en AAV -vektor.

Forskarna modifierade charm för att rekrytera och aktivera komponenter i DNA-metyltransferasmolekyler som är belägna i celler och fäster metylgrupper till DNA, vilket orsakar samma förändringsförändring. Detta minskar de toxiska effekterna förknippade med tillsats av molekyler utanför cellen, säger Weissman. "Det enda vi har förändrat i cellen var hennes förmåga att uttrycka prionproteinet," säger han.

När forskarna levererade en charm till hjärnan hos friska möss, fann de att PRP-uttryck i hela hjärnan minskade mer än 80%över minsta nivå som krävs för en terapeutisk effekt. Weissman och hans team har också konstruerat charm på ett sådant sätt att det stängs av efter att det har avslutat sitt spelarbete, vilket hindrar det från att göra kopior av sig själv som kan leda till skadliga biverkningar.

Teamet Behind Charm inkluderar Sonia Vallabh och hennes make Eric Vallabh Miniikel, Prion Scientist vid Broad Institute of MIT och Harvard University i Cambridge. Vallabh ärvde mutationen bakom det dödliga familjens sömnlösa syndrom, och för tolv år sedan ändrade Vallabh och Minicel sin karriär för att undersöka behandlingar för sjukdomen. Vallabh säger att Charm ger henne "enormt förtroende". Den tillägger att läkemedelsutvecklingen vanligtvis är långsam, men arbetet visar hur snabbt nya tillvägagångssätt kan utvecklas med rätt team. "Omfattningen av vad du kan uppnå på kort tid är otrolig", säger Vallabh. "Det var bara för två år sedan och för en månad sedan konfronterade vi Jonathan för första gången med idén att arbeta tillsammans, och nu är vi här."

charm har också potentialen att behandla andra sjukdomar orsakade av strukturen hos onormala proteiner, såsom Parkinsons och Alzheimers. "Vi vet att den epigenetiska stumen inte fungerar för varje gen, utan för majoriteten av generna," säger han.

Jacob Goell, en forskare som utvecklade Epigenom -processverktyg vid Rice University i Houston, Texas, är optimistisk att charm en dag kommer att landa i kliniken. Men ytterligare omfattande arbete är nödvändigt för att utvärdera hur verktyget och de förändringar som det skapar interagerar med cellernas genetiska maskin, särskilt under längre perioder.

Nästa steg är att undersöka hur charm fungerar i en AAV -vektor som kan sikta mot neuroner i den mänskliga hjärnan. "Detta är nästa stora utmaning," säger han.