Urednik Epigenom zavira gene, ki so povzročile smrtne možganske bolezni

Veröffentlicht:

Von:

Ein molekulares Bearbeitungswerkzeug, das klein genug ist, um ins Gehirn geliefert zu werden, stoppt die Produktion von Proteinen, die Prionenkrankheiten verursachen. Erfahren Sie mehr über die Entdeckung von CHARM und seine potenzielle Anwendung bei neurodegenerativen Störungen.
Molekularno orodje za obdelavo, ki je dovolj majhno, da ga je treba dostaviti v možgane, ustavi proizvodnjo beljakovin, ki povzročajo prionske bolezni. Preberite več o odkritju šarma in njegovi potencialni uporabi pri nevrodegenerativnih motnjah. (Symbolbild/natur.wiki)

Molekularno orodje za obdelavo, ki je dovolj majhno, da ga je treba dostaviti v možgane, ustavi proizvodnjo beljakovin, ki povzročajo prionske bolezni, redko, a usodno skupino nevrodegenerativnih motenj.

Sistem - znan kot "povezan histontail za samodejno sproščanje metiltransferaze (čar)" - spreminja "epigenom", zbirko kemičnega dne, ki je vezan na DNK in vpliva na aktivnost gena. Pri miših je Charm pripeljal gen v tišino, kar povzroča škodljive beljakovine, ki povzročajo prionske bolezni pri večini nevronov možganov, ne da bi spremenili zaporedje.

Charm je prvi korak pri razvoju varnega in učinkovitega "posameznega zdravljenja" za zmanjšanje ravni beljakovin, ki omejujejo bolezen, pravi Madelynn Whittaker, bio inženir na Univerzi v Pensilvaniji v Filadelfiji. Rezultati so bili zdaj objavljeni v Science 1

"Sistem odpravlja pomembne izzive, s katerimi so se soočili nekdanji epigenetski sistemi za obdelavo," pravi Whittaker, ki je spremljal spremljajočo perspektivni članek V znanosti

prionske bolezni povzročajo napačne prionske beljakovine (PRP), ki združujejo in uničujejo nevrone. To lahko privede do držav, kot je smrtni družinski neprespani sindrom - redka genetska bolezen, ki ljudem preprečuje spanje in vodi v smrt. Čeprav so prionske bolezni neozdravljive, so zdravila, imenovana antisens-oligonukleotidi (ASO), pokazala nekaj obetavnih rezultatov. Te kratke enoverižne molekule se vežejo na okvarjene sekvence messenger-RNA in povečajo ali zmanjšajo ekspresijo beljakovin. Prejšnje študije na miših, ki so bile okužene z napačno zvitimi različicami PRP, so pokazale, da ASOS zmanjšuje izraz teh beljakovin in razširi življenjsko dobo 2

Leta 2021 je Jonathan Weissman, biokemist na Massachusetts Institute of Technology v Cambridgeu, in njegova ekipa Crisproff

nov urednik

Da bi to rešili, Weissman in njegova ekipa razvijejo šarm, ki so ga molekule imenovale proteine ​​cinkovega prsta, ki so se vodile po ciljanju na gene. Te beljakovine so dovolj majhne, ​​da jih lahko dostavimo v vektorju AAV.

Raziskovalci so spreminjali čar, da je zaposlil in aktiviral komponente molekul metiltransferaz DNA, ki se nahajajo v celicah in pritrdijo metilne skupine na DNK, kar povzroči enako spremembo. To zmanjšuje strupene učinke, povezane z dodajanjem molekul zunaj celice, pravi Weissman. "Edino, kar smo v celici spremenili, je bila njena sposobnost izražanja prionskega proteina," pravi.

Ko so raziskovalci možganom zdravih miši podali čar, so ugotovili, da se je ekspresija PRP v celotnih možganih zmanjšala za več kot 80%-FAR nad minimalno raven, ki je potrebna za terapevtski učinek. Weissman in njegova ekipa sta tudi zgradila šarm tako, da se je izklopila, potem ko je končala svoje igralno delo, kar mu preprečuje, da bi izdelal kopije, ki bi lahko privedle do škodljivih stranskih učinkov.

Ekipa, ki stoji za šarmom, vključujeta Sonia Vallabh in njen mož Eric Vallabh Miniikel, znanstvenik Prion na širokem inštitutu MIT in univerze Harvard v Cambridgeu. Vallabh je podedoval mutacijo za smrtonosni družinski neprespani sindrom, pred dvanajstimi leti pa sta Vallabh in Minicel spremenila kariero, da bi preučila zdravljenje bolezni. Vallabh pravi, da ji Charm prinaša "ogromno zaupanje". Dodaja, da je razvoj zdravil običajno počasen, vendar delo kaže, kako hitro je mogoče razviti nove pristope s pravo ekipo. "Obseg tega, kar lahko dosežete v kratkem času, je neverjeten," pravi Vallabh. "Šele pred dvema letoma in pred enim mesecem smo se prvič soočili z Jonathanom z idejo, da bi sodelovali, in zdaj smo tukaj."

Charm ima tudi možnost zdravljenja drugih bolezni, ki jih povzroča struktura nenormalnih beljakovin, kot sta Parkinsonova in Alzheimerjeva. "Vemo, da epigenetski nem ne deluje za vsak gen, ampak za večino genov," pravi.

Jacob Goell, raziskovalec, ki je na univerzi Rice v Houstonu v Teksasu razvil orodja za obdelavo epigenom, je optimističen, da bo čar nekega dne pristal na kliniki. Toda nadaljnje celovito delo je potrebno za oceno, kako orodje in spremembe, ki jih ustvarjajo, medsebojno vplivajo na genetski stroj celic, zlasti v daljših obdobjih.

Naslednji korak je preučiti, kako Charm deluje v vektorju AAV, ki lahko cilja na nevrone v človeških možganih. "To je naslednji velik izziv," pravi.

    >

  1. Neumann, E. N. et al. Znanost 384 , EADO7082 (2024).

    članek  

  2. Raymond, G. J. et al. JCI Insight 5 , E131175 (2019).

    Article
     

  3. Nuñez, J.K. et al. celica 184 , 2503–2519 (2021).

    članek
    Pubmefreenz 3 "  

"" "