Epigenom Editor potláča gény, ktoré spôsobili smrteľné choroby mozgu

Veröffentlicht:

Von:

Ein molekulares Bearbeitungswerkzeug, das klein genug ist, um ins Gehirn geliefert zu werden, stoppt die Produktion von Proteinen, die Prionenkrankheiten verursachen. Erfahren Sie mehr über die Entdeckung von CHARM und seine potenzielle Anwendung bei neurodegenerativen Störungen.
Molekulárne obrábanie nástroja, ktorý je dostatočne malý na to, aby bol dodaný do mozgu, zastaví produkciu proteínov, ktoré spôsobujú ochorenia priónov. Viac informácií o objavení šarmu a jeho potenciálnom využívaní pri neurodegeneratívnych poruchách. (Symbolbild/natur.wiki)

Molekulárny nástroj na spracovanie, ktorý je dostatočne malý na to, aby bol dodaný do mozgu, zastaví produkciu proteínov, ktoré spôsobujú ochorenia priónov, zriedkavú, ale smrteľnú skupinu neurodegeneratívnych porúch.

Systém - známy ako „spojený histontail pre automatické uvoľňovanie metyltransferázy (Charm)“ - mení „epigenóm“, zbierku chemického dňa, ktorý je viazaný na DNA a ovplyvňuje génovú aktivitu. U myší kúzlo prinieslo gén do ticha, ktoré produkuje škodlivé proteíny, ktoré spôsobujú ochorenia priónov vo väčšine neurónov mozgu bez zmeny sekvencie.

Charm je prvým krokom vo vývoji bezpečnej a účinnej „jednej liečby“ na zníženie úrovne proteínov spôsobujúcich chorobu, hovorí Madelynn Whittaker, biologický inžinier na University of Pennsylvania vo Philadelphii. Výsledky boli teraz uverejnené v vede

1 "

„Systém opravuje významné výzvy, s ktorými boli konfrontované bývalé epigenetické systémy spracovania,“ hovorí Whittaker, ktorý sprevádzal sprievodné Perspektívny článok

Priónové choroby sú spôsobené nesprávne zloženými priónovými proteínmi (PRP), ktoré sa zhlukujú a ničia neuróny. To môže viesť k stavom, ako je syndróm fatálneho rodinného bezsenného syndrómu - zriedkavé genetické ochorenie, ktoré zabraňuje ľuďom v spánku a vedie k smrti. Aj keď sú ochorenia priónov nevyliečiteľné, lieky nazývané antisense-oligonukleotidy (ASOS) preukázali určité sľubné výsledky. Tieto krátke, jednovláknové molekuly sa viažu na chybné sekvencie Messenger-RNA a zvyšujú alebo znižujú expresiu proteínu. Predchádzajúce štúdie na myšiach, ktoré boli infikované nesprávne zloženými verziami PRP, ukázali, že ASOS znižuje expresiu týchto proteínov a rozširuje životnosť 2 . Lieky však vyžadujú niekoľko injekcií, aby sa dosiahol dlhodobý terapeutický účinok a môže viesť k vedľajším účinkom, ako je poškodenie pečene, hovorí Whittaker.

V roku 2021, Jonathan Weissman, biochemista na Massachusetts Institute of Technology v Cambridge a jeho tím Crisproff

Nový editor

Aby sa to vyriešilo, Weissman a jeho tím vyvinuli kúzlo, ktoré molekuly nazývajú proteíny zinkových prstov, ktoré sa používali na vedenie, aby sa zamerali na gény. Tieto proteíny sú dostatočne malé na to, aby sa dodali vo vektore AAV.

Vedci modifikovali kúzlo na nábor a aktiváciu komponentov DNA metyltransferáz-molekuly, ktoré sa nachádzajú v bunkách a pripájajú metylové skupiny k DNA, čo spôsobuje rovnakú zmenu zmeny. To znižuje toxické účinky spojené s pridaním molekúl z vonkajšej bunky, hovorí Weissman. „Jedinou vecou, ​​ktorú sme v bunke zmenili, bola jej schopnosť exprimovať priónový proteín,“ hovorí.

Keď vedci priniesli kúzlo do mozgu zdravých myší, zistili, že expresia PRP v celom mozgu znížila o viac ako 80%FAR nad minimálnou úrovňou, ktorá je potrebná pre terapeutický účinok. Weissman a jeho tím tiež vytvorili šarm tak, aby sa vypol po ukončení svojej hernej práce, čo jej bráni vytvárať kópie seba, ktoré by mohlo viesť k škodlivým vedľajším účinkom.

Tím za kúzlom zahŕňa Sonia Vallabh a jej manžel Eric Vallabh Miniikel, vedec Prion na Broad Institute of MIT a Harvardská univerzita v Cambridge. Vallabh zdedil mutáciu za syndrómom smrtiaceho rodinného bezsenného syndrómu a pred dvanástimi rokmi Vallabh a Minicel zmenili svoju kariéru, aby preskúmali liečbu choroby. Vallabh hovorí, že jej kúzlo prináša „obrovskú dôveru“. Dodáva, že vývoj drog je zvyčajne pomalý, ale práca ukazuje, ako rýchlo sa dajú vyvinúť nové prístupy so správnym tímom. „Rozsah toho, čo môžete dosiahnuť v krátkom čase, je neuveriteľný,“ hovorí Vallabh. „Bolo to len pred dvoma rokmi a pred mesiacom, keď sme Jonathana prvýkrát konfrontovali s myšlienkou spolupráce a teraz sme tu.“

Charm má tiež potenciál liečiť ďalšie choroby spôsobené štruktúrou abnormálnych proteínov, ako sú Parkinson's a Alzheimer's. „Vieme, že epigenetické mlžové stlmenie nefunguje pre každý gén, ale pre väčšinu génov,“ hovorí.

Jacob Goell, výskumný pracovník, ktorý vyvinul nástroje na spracovanie Epigenom na Rice University v Houstone v Texase, je optimistický, že kúzlo jedného dňa pristane na klinike. Na vyhodnotenie toho, ako nástroj a zmeny vytvárajú interakciu s genetickým strojom buniek, je však potrebná ďalšia komplexná práca, najmä počas dlhších období.

Ďalším krokom je preskúmanie toho, ako kúzlo funguje vo vektore AAV, ktorý sa môže zameriavať na neuróny v ľudskom mozgu. „Toto je ďalšia veľká výzva,“ hovorí.

  1. Neumann, E. N. et al. Science 384 , eado7082 (2024).

    článok  

  2. Raymond, G. J. et al. JCI Insight 5 , E131175 (2019).

    článok
     

  3. nuñez, J.K. et al. bunka 184 , 2503–2519 (2021).

    článok
     

"" "