Editorul Epigenom suprimă gene care au provocat boli fatale ale creierului

Un instrument de prelucrare moleculară care este suficient de mic pentru a fi livrat creierului oprește producerea de proteine ​​care provoacă boli prionice, un grup rar, dar fatal de tulburări neurodegenerative.

Sistemul - cunoscut sub numele de „Histontail cuplat pentru eliberarea automată a metiltransferazei (farmec)” - schimbă „epigenomul”, o colecție de zi chimică care este legată de ADN și influențează activitatea genelor. La șoareci, Charm a adus gena la tăcere, ceea ce produce proteine ​​dăunătoare care provoacă boli prionice în majoritatea neuronilor creierului fără a schimba secvența.

Charm este primul pas în dezvoltarea unui „tratament unic” sigur și eficient pentru reducerea nivelului proteinelor bolii, spune Madelynn Whittaker, inginer bio la Universitatea din Pennsylvania din Philadelphia. Rezultatele au fost acum publicate în Science 1 "Sistemul rezolvă provocări semnificative cu care s-au confruntat fostele sisteme de procesare epigenetică", spune Whittaker, care a însoțit o însoțire Articol de perspectivă În Science

Bolile prionice sunt cauzate de proteine ​​prionice greșite (PRPS) care se strâng și distrug neuronii. Acest lucru poate duce la state precum sindromul fără somn familial fatal - o boală genetică rară care împiedică oamenii să doarmă și duce la moarte. Deși bolile prionice sunt incurabile, medicamentele numite antisens-oligonucleotide (ASO) au arătat câteva rezultate promițătoare. Aceste molecule scurte, cu un singur catenar, se leagă de secvențe de mesagerie defecte și cresc sau reduc expresia proteinei. Studiile anterioare asupra șoarecilor care au fost infectați cu versiuni greșite ale PRP au arătat că ASOS reduce expresia acestor proteine ​​și extind durata de viață <-up> 2 . Dar medicamentele necesită mai multe injecții pentru a obține un efect terapeutic pe termen lung și poate duce la efecte secundare, cum ar fi leziuni hepatice, spune Whittaker.

În 2021, Jonathan Weissman, un biochimist la Institutul de Tehnologie din Massachusetts din Cambridge și echipa sa Crisproff

nou editor

Pentru a rezolva acest lucru, Weissman și echipa sa dezvoltă farmec, pe care moleculele numite proteine ​​cu degetul zinc le -au folosit pentru a se ghida către genele țintă. Aceste proteine ​​sunt suficient de mici pentru a fi livrate într -un vector AAV.

Cercetătorii au modificat farmecul pentru a recruta și activa componente ale ADN-metiltransferazelor-molecule care sunt localizate în celule și atașează grupări metil la ADN, ceea ce determină aceeași schimbare de schimbare. Acest lucru reduce efectele toxice asociate cu adăugarea de molecule din afara celulei, spune Weissman. „Singurul lucru pe care l -am schimbat în celulă a fost capacitatea ei de a exprima proteina prionică”, spune el.

Când cercetătorii au oferit un farmec creierului șoarecilor sănătoși, ei au descoperit că expresia PRP în întregul creier a redus mai mult de 80%-peste nivelul minim care este necesar pentru un efect terapeutic. Weissman și echipa sa au construit, de asemenea, farmec în așa fel încât să se oprească după ce și -a încheiat activitatea de jocuri, ceea ce îl împiedică să facă copii de la sine, care ar putea duce la efecte secundare dăunătoare.

Echipa din spatele farmecului include Sonia Vallabh și soțul ei Eric Vallabh Miniikel, omul de știință Prion la Broad Institute of MIT și Harvard University din Cambridge. Vallabh a moștenit mutația din spatele sindromului nedormit al familiei mortale, iar acum doisprezece ani Vallabh și Minicel și -au schimbat cariera pentru a examina tratamentele pentru boală. Vallabh spune că Charm îi aduce „încredere enormă”. Acesta adaugă că dezvoltarea medicamentelor este de obicei lentă, dar munca arată cât de rapid pot fi dezvoltate noi abordări cu echipa potrivită. „Amploarea a ceea ce puteți obține într -un timp scurt este incredibil”, spune Vallabh. "Abia acum doi ani și acum o lună ne -am confruntat cu Jonathan pentru prima dată cu ideea de a lucra împreună, iar acum suntem aici."

Charm are, de asemenea, potențialul de a trata alte boli cauzate de structura proteinelor anormale, cum ar fi Parkinson și Alzheimer. „Știm că mutul epigenetic nu funcționează pentru fiecare genă, ci pentru majoritatea genelor”, spune el.

Jacob Goell, un cercetător care a dezvoltat instrumente de procesare a Epigenom la Universitatea Rice din Houston, Texas, este optimist că farmecul va ateriza într -o zi în clinică. Dar este necesară o lucrare completă suplimentară pentru a evalua modul în care instrumentul și schimbările pe care le creează interacționează cu mașina genetică a celulelor, în special pe perioade mai lungi.

Următorul pas este să examinăm modul în care funcționează farmecul într -un vector AAV care poate viza neuronii din creierul uman. „Aceasta este următoarea mare provocare”, spune el.