Epigenom Editor suprime genes que causaram doenças cerebrais fatais
Epigenom Editor suprime genes que causaram doenças cerebrais fatais
Uma ferramenta de processamento molecular que é pequena o suficiente para ser entregue ao cérebro interrompe a produção de proteínas que causam doenças de príons, um grupo raro, mas fatal de distúrbios neurodegenerativos.
O sistema - conhecido como "Histontail acoplado para a liberação automática da metiltransferase (charme)" - altera o 'epigenoma', uma coleção de dia químico que está ligado ao DNA e influencia a atividade do gene. Em camundongos, o charme levou o gene ao silêncio, que produz as proteínas nocivas que causam doenças de príons na maioria dos neurônios do cérebro sem alterar a sequência.
O charme é o primeiro passo no desenvolvimento de um "tratamento único" seguro e eficaz para reduzir o nível de proteínas que causam da doença, diz Madelynn Whittaker, engenheiro biológico da Universidade da Pensilvânia na Filadélfia. Os resultados agora foram publicados em ciência
"O sistema corrige desafios significativos com os quais os antigos sistemas de processamento epigenético foram confrontados", diz Whittaker, que acompanhou um acompanhante Artigo de perspectiva Em Science
As doenças de prions são causadas por proteínas de príon dobradas (PRPs) que se aglomeram e destruem neurônios. Isso pode levar a estados como a síndrome da família com a família fatal - uma doença genética rara que impede que as pessoas dormam e leve à morte. Embora as doenças dos príons sejam incuráveis, os medicamentos chamados antisense-oligonucleotídeos (ASOs) mostraram alguns resultados promissores. Essas moléculas curtas e de fita simples se ligam a sequências de RNA mensageiro defeituosas e aumentam ou reduzem a expressão de proteínas. Estudos anteriores em camundongos que foram infectados com versões mal dobradas do PRP mostraram que a ASOS reduz a expressão dessas proteínas e prolonga a vida útil Em 2021, Jonathan Weissman, um bioquímico do Instituto de Tecnologia de Massachusetts em Cambridge, e sua equipe CrisProff Para resolver isso, Weissman e sua equipe desenvolvem charme, que as moléculas chamavam de proteínas de dedos de zinco usadas para se guiar para direcionar genes. Essas proteínas são pequenas o suficiente para serem entregues em um vetor AAV. Os pesquisadores modificaram o charme para recrutar e ativar componentes das moléculas de DNA metiltransferases que estão localizadas nas células e ligam grupos metil ao DNA, o que causa a mesma mudança de mudança. Isso reduz os efeitos tóxicos associados à adição de moléculas de fora da célula, diz Weissman. "A única coisa que mudamos na célula foi a capacidade dela de expressar a proteína príon", diz ele. Quando os pesquisadores entregaram um charme ao cérebro de camundongos saudáveis, descobriram que a expressão de PRP em todo o cérebro reduziu mais de 80%-bar acima do nível mínimo necessário para um efeito terapêutico. Weissman e sua equipe também construíram charme de tal maneira que ele desligou depois de encerrar seu trabalho de jogo, o que o impede de fazer cópias de si que podem levar a efeitos colaterais prejudiciais. A equipe por trás do Charm inclui Sonia Vallabh e seu marido Eric Vallabh Miniikel, cientista da PRION do Broad Institute of MIT e Harvard University em Cambridge. Vallabh herdou a mutação por trás da síndrome mortal da família e a síndrome e doze anos atrás, Vallabh e Minicel mudaram suas carreiras para examinar tratamentos para a doença. Vallabh diz que Charm traz sua "enorme confiança". Ele acrescenta que o desenvolvimento de medicamentos é normalmente lento, mas o trabalho mostra a rapidez com que novas abordagens podem ser desenvolvidas com a equipe certa. "A extensão do que você pode alcançar em pouco tempo é incrível", diz Vallabh. "Foi há apenas dois anos e há um mês que confrontamos Jonathan pela primeira vez com a idéia de trabalhar juntos, e agora estamos aqui". O charme também tem o potencial de tratar outras doenças causadas pela estrutura de proteínas anormais, como Parkinson e Alzheimer. "Sabemos que o mudo epigenético não funciona para todos os genes, mas para a maioria dos genes", diz ele. Jacob Goell, um pesquisador que desenvolveu ferramentas de processamento da Epigenom na Rice University, em Houston, Texas, está otimista de que o charme um dia terá um dia na clínica. Mas é necessário um trabalho abrangente adicional para avaliar como a ferramenta e as mudanças criam interage com a máquina genética das células, especialmente por períodos mais longos.
O próximo passo é examinar como o charme funciona em um vetor AAV que pode buscar neurônios no cérebro humano. "Este é o próximo grande desafio", diz ele. novo editor
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Neumann, E. N. et al. ciência 384 , EADO7082 (2024).
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