(max

Een moleculair verwerkingstool dat klein genoeg is om aan de hersenen te worden afgeleverd, stopt de productie van eiwitten die prionziekten veroorzaken, een zeldzame maar fatale groep neurodegeneratieve aandoeningen.

Het systeem - bekend als "gekoppelde histontail voor de automatische afgifte van methyltransferase (charme)" - verandert het 'epigenoom', een verzameling chemische dag die gebonden is aan het DNA- en invloed genactiviteit. Bij muizen bracht Charm het gen tot stilte, die de schadelijke eiwitten produceert die prionziekten veroorzaken in de meeste neuronen van de hersenen zonder de sequentie te veranderen.

Charme is de eerste stap in de ontwikkeling van een veilige en effectieve "enkele behandeling" voor het verminderen van het niveau van de ziekte die eiwitten bewaart, zegt Madelynn Whittaker, een bio -ingenieur aan de Universiteit van Pennsylvania in Philadelphia. De resultaten zijn nu gepubliceerd in Science 1

"Het systeem fixeert belangrijke uitdagingen waarmee voormalige epigenetische verwerkingssystemen werden geconfronteerd", zegt Whittaker, die een begeleiding vergezelde Perspectiefartikel In wetenschap .

Prionziekten worden veroorzaakt door verkeerd gevouwen Prion -eiwitten (PRP's) die samen klonteren en neuronen vernietigen. Dit kan leiden tot staten zoals fataal slapeloos syndroom - een zeldzame genetische ziekte die voorkomt dat mensen slapen en tot de dood leidt. Hoewel prionziekten ongeneeslijk zijn, hebben medicijnen genaamd antisense-oligonucleotiden (ASOS) enkele veelbelovende resultaten laten zien. Deze korte, enkelstrengige moleculen binden aan defecte messenger-RNA-sequenties en verhogen of verminderen de eiwitexpressie. Previous studies on mice that were infected with misfolded versions of PRP have shown that ASOS reduces the expression of these proteins and extend the lifespan 2 . Maar het medicijn vereist verschillende injecties om een ​​therapeutisch effect op de lange termijn te bereiken en kan leiden tot bijwerkingen zoals leverschade, zegt Whittaker.

in 2021, Jonathan Weissman, a biochemist at the Massachusetts Institute of Technology in Cambridge, and his team Crisproff 3 -A machining tool that attaches a chemical day called Methylgroep tot de DNA -streng, die de genetische activiteit vermindert zonder het genoom te veranderen. Maar het hulpmiddel kan niet worden geleverd aan hersencellen, omdat de genetische componenten te groot zijn om in een adeno-geassocieerd virus (AAV) te passen-een gemeenschappelijk voertuig om gentherapieën in cellen te transporteren. "De werkelijke uitdaging was de levering", zegt Weissman.

nieuwe editor

Om dit op te lossen, ontwikkelen Weissman en zijn team charme, die moleculen genaamd zinkvingereiwitten gebruikten om zichzelf te begeleiden naar doelgenen. Deze eiwitten zijn klein genoeg om te worden geleverd in een AAV -vector.

De onderzoekers hebben charme gemodificeerd om componenten van DNA-methyltransferasen-moleculen te werven en te activeren die zich in cellen bevinden en methylgroepen aan DNA hechten, wat dezelfde veranderingsverandering veroorzaakt. Dit vermindert de toxische effecten geassocieerd met de toevoeging van moleculen van buiten de cel, zegt Weissman. "Het enige dat we in de cel zijn veranderd, was haar vermogen om het prioneiwit tot expressie te brengen", zegt hij.

Toen de onderzoekers een charme aan de hersenen van gezonde muizen afleverden, ontdekten ze dat PRP-expressie in het hele hersenen meer dan 80%-valk verlaagde boven het minimumniveau dat nodig is voor een therapeutisch effect. Weissman en zijn team hebben ook charme op een zodanige manier gebouwd dat het wordt uitgeschakeld nadat het zijn gamingwerk heeft beëindigd, waardoor het kopieën van zichzelf maakt die tot schadelijke bijwerkingen kunnen leiden.

Het team achter Charm omvat Sonia Vallabh en haar echtgenoot Eric Vallabh Miniikel, Prion Scientist aan het Broad Institute of MIT en Harvard University in Cambridge. Vallabh erfde de mutatie achter het dodelijke slapeloze gezinssyndroom, en twaalf jaar geleden veranderden Vallabh en Minicel hun carrière om behandelingen voor de ziekte te onderzoeken. Vallabh zegt dat Charm haar "enorm vertrouwen" brengt. Het voegt eraan toe dat de ontwikkeling van geneesmiddelen meestal traag is, maar het werk laat zien hoe snel nieuwe benaderingen kunnen worden ontwikkeld met het juiste team. "De omvang van wat je in korte tijd kunt bereiken, is ongelooflijk", zegt Vallabh. "Het was pas twee jaar geleden en een maand geleden hebben we Jonathan voor het eerst geconfronteerd met het idee om samen te werken, en nu zijn we hier."

Charme heeft ook het potentieel om andere ziekten te behandelen die worden veroorzaakt door de structuur van abnormale eiwitten, zoals Parkinson en Alzheimer. "We weten dat de epigenetische stomme niet voor elk gen werkt, maar voor de meerderheid van de genen", zegt hij.

Jacob Goell, een onderzoeker die Epigenom -verwerkingstools heeft ontwikkeld aan de Rice University in Houston, Texas, is optimistisch dat Charm op een dag in de kliniek zal landen. Maar verder uitgebreid werk is noodzakelijk om te evalueren hoe de tool en de veranderingen die het creëren interageren met de genetische machine van de cellen, vooral gedurende langere periodes.

De volgende stap is om te onderzoeken hoe Charm werkt in een AAV -vector die zich kan richten op neuronen in het menselijk brein. "Dit is de volgende grote uitdaging", zegt hij.