Epigenom redaktors nomāc gēnus, kas izraisīja letālas smadzeņu slimības

Molekulārā apstrādes rīks, kas ir pietiekami mazs, lai piegādātu smadzenēs, pārtrauc olbaltumvielu veidošanos, kas izraisa prionu slimības, retu, bet letālu neirodeģeneratīvu traucējumu grupu.

Sistēma - pazīstama kā "savienots histontails metiltransferāzes (šarma) automātiskai izdalīšanai" - maina “epigenomu” - ķīmiskās dienas kolekciju, kas saistīta ar DNS un ietekmē gēna aktivitāti. Pelēm šarms lika gēnam klusēt, kas rada kaitīgus proteīnus, kas izraisa prionu slimības lielākajā daļā smadzeņu neironu, nemainot secību.

Šarms ir pirmais solis drošas un efektīvas "vienas ārstēšanas" izstrādē, lai samazinātu slimības līmeni, izraisot olbaltumvielu, saka Madelyn Whittaker, Pensilvānijas universitātes Bioinženieris Filadelfijā. Rezultāti tagad tika publicēti Science 1

"Sistēma izvirza būtiskas problēmas, ar kurām saskārās bijušās epiģenētiskās apstrādes sistēmas," saka Whittaker, kurš pavadīja pavadošo Perspektīvā raksts Science , kas ietver to, kā samazināt apstrādes rīkus, neietekmē to efektivitāti.

Prionu slimības izraisa nepareizi salocīti prionu olbaltumvielas (PRP), kas saliek kopā un iznīcina neironus. Tas var izraisīt tādus stāvokļus kā letāls ģimenes bezmiega sindroms - reta ģenētiska slimība, kas neļauj cilvēkiem gulēt un izraisa nāvi. Lai arī prionu slimības ir neārstējamas, zāles, ko sauc par antisense-oligonukleotīdiem (ASOS), ir parādījuši daudzsološus rezultātus. Šīs īsās, vienpavedienu molekulas saistās ar kļūdainām Messenger-RNS sekvencēm un palielina vai samazina olbaltumvielu ekspresiju. Iepriekšējie pētījumi par pelēm, kuras tika inficētas ar nepareizām PRP versijām, ir parādījuši, ka ASOS samazina šo olbaltumvielu izpausmi un paplašina kalpošanas laiku 2

2021. gadā Džonatans Veismans, Masačūsetsas Tehnoloģiju institūta bioķīmiķis Kembridžā, un viņa komanda CRISPROFF 3

jauns redaktors

Lai to atrisinātu, Veismans un viņa komanda izstrādā šarmu, kuru molekulas sauca par cinka pirkstu olbaltumvielām, lai palīdzētu sevi mērķēt uz gēniem. Šīs olbaltumvielas ir pietiekami mazas, lai tās varētu piegādāt AAV vektorā.

Pētnieki modificēja šarmu, lai pieņemtu darbā un aktivizētu DNS metiltransferāžu-molekulu komponentus, kas atrodas šūnās un piestiprina metilgrupas DNS, kas izraisa vienādas izmaiņas izmaiņas. Tas samazina toksisko iedarbību, kas saistīta ar molekulu pievienošanu ārpus šūnas, saka Veissmans. "Vienīgais, ko mēs šūnā esam mainījušies, bija viņas spēja izteikt prionu olbaltumvielu," viņš saka.

Kad pētnieki piegādāja šarmu veselīgu peļu smadzenēm, viņi atklāja, ka PRP ekspresija visās smadzenēs ir samazinājusies vairāk nekā 80%virs minimālā līmeņa, kas nepieciešams terapeitiskai iedarbībai. Veismans un viņa komanda ir arī uzbūvējuši šarmu tādā veidā, ka tas izslēdzas pēc tam, kad tas ir beidzies ar savu spēļu darbu, kas neļauj tai izveidot kopijas, kas varētu izraisīt kaitīgas blakusparādības.

Komandā, kas atrodas aiz šarma, ietver Sonia Vallabh un viņas vīru Ēriku Vallabh Miniikel, plašā MIT un Hārvarda universitātes Kembridžas universitātes prioritāšu zinātniece. Vallabh mantoja mutāciju aiz nāvējošās ģimenes bezmiega sindroma, un pirms divpadsmit gadiem Vallabh un Minicel mainīja karjeru, lai pārbaudītu slimības ārstēšanu. Vallabh saka, ka šarms rada viņas "milzīgo pārliecību". Tas piebilst, ka zāļu izstrāde parasti ir lēna, taču darbs parāda, cik ātri var attīstīt jaunas pieejas ar pareizo komandu. "Tas, ko jūs varat sasniegt īsā laikā, ir neticami," saka Vallabh. "Tikai pirms diviem gadiem un pirms mēneša mēs pirmo reizi saskārāmies ar Džonatanu ar ideju strādāt kopā, un tagad mēs esam šeit."

Šarms ir arī potenciāls ārstēt citas slimības, ko izraisa patoloģisku olbaltumvielu struktūra, piemēram, Parkinsona un Alcheimera slimība. "Mēs zinām, ka epiģenētiskā izslēgšana nedarbojas katram gēnam, bet gan lielākajai daļai gēnu," viņš saka.

Jēkabs Goels, pētnieks, kurš izstrādāja Epigenom apstrādes rīkus Rīsu universitātē Hjūstonā, Teksasā, ir optimistiski noskaņots, ka šarms kādu dienu nolaidīs klīniku. Bet ir nepieciešams papildu visaptverošs darbs, lai novērtētu, kā rīks un izmaiņas, ko tā rada, mijiedarbojas ar šūnu ģenētisko mašīnu, īpaši ilgāku laiku.

Nākamais solis ir izpētīt, kā šarms darbojas AAV vektorā, kura mērķis ir cilvēka smadzeņu neironiem. "Šis ir nākamais lielais izaicinājums," viņš saka.