Epigenom redaktorius slopina genus, kurie sukėlė mirtines smegenų ligas

Molekulinio apdorojimo įrankis, kuris yra pakankamai mažas, kad būtų pristatytas į smegenis, sustabdo baltymų, sukeliančių priono ligas, gamybą - retą, bet mirtiną neurodegeneracinių sutrikimų grupę.

Sistema - žinoma kaip „sujungtas histontaitas, skirtas automatiniam metiltransferazės (žavesio) išsiskyrimui“ - keičia „Epigenoma“ - cheminės dienos kolekciją, surištą DNR ir paveikti genų aktyvumą. Pelėse žavesys atnešė geną tylėti, dėl kurios kenksmingi baltymai sukelia priono ligas daugelyje smegenų neuronų, nekeisdami sekos.

žavesys yra pirmasis žingsnis kuriant saugų ir efektyvų „pavienį gydymą“, siekiant sumažinti ligą sukeliančių baltymų lygį, sako Madelynn Whittaker, BIO inžinierius Pensilvanijos universitete Filadelfijoje. Rezultatai dabar buvo paskelbti Science 2

2021 m., Jonathanas Weissmanas, Masačusetso technologijos instituto biochemikas Kembridže, ir jo komanda CRISPROFF 3 " vadinama metilo grupe į DNR grandinę, o tai sumažina genetinį aktyvumą nekeičiant genomo. Tačiau įrankio negalima pristatyti į smegenų ląsteles, nes jo genetiniai komponentai yra per dideli, kad tilptų į adeno-susijusį virusą (AAV)-įprastą transporto priemonę genų terapijai gabenti ląstelėse. „Tikrasis iššūkis buvo pristatymas“, - sako Weissmanas.

naujas redaktorius

Norėdami tai išspręsti, Weissmanas ir jo komanda sukuria žavesį, kurį molekulės, vadinamos cinko pirštų baltymais, buvo nukreiptos į nukreiptus į genus. Šie baltymai yra pakankamai maži, kad juos būtų galima pristatyti AAV vektoriuje.

Tyrėjai modifikavo žavesį, kad įdarbintų ir suaktyvintų DNR metiltransferazių molekulių, esančių ląstelėse, komponentus ir pritvirtintų metilo grupes prie DNR, o tai sukelia tą patį pokytį. Tai sumažina toksišką poveikį, susijusį su molekulių pridėjimu iš ląstelės, sako Weissmanas. „Vienintelis dalykas, kurį mes pasikeitėme ląstelėje, buvo jos sugebėjimas išreikšti priono baltymą“, - sako jis.

Kai tyrėjai suteikė žavesio sveikų pelių smegenims, jie nustatė, kad PRP išraiška visose smegenyse sumažino daugiau nei 80%FAR virš minimalaus lygio, reikalingo terapiniam efektui. Weissmanas ir jo komanda taip pat sukūrė žavesį tokiu būdu, kad jis išsijungs po to, kai baigs savo žaidimų darbą, o tai neleidžia jam padaryti savaime esančių kopijų, kurios galėtų sukelti kenksmingą šalutinį poveikį.

„Charm“ komanda apima Sonia Vallabh ir jos vyrą Ericą Vallabhą Miniikelą, „Prion“ mokslininką iš Blace MIT ir Harvardo universiteto Kembridže. Vallabhas paveldėjo mutaciją dėl mirtino šeimos nemigos sindromo, o prieš dvylika metų Vallabh ir Minicel pakeitė savo karjerą, kad ištirtų ligos gydymą. Vallabhas sako, kad žavesys suteikia jai „didžiulį pasitikėjimą savimi“. Tai priduria, kad narkotikų kūrimas paprastai yra lėtas, tačiau darbas parodo, kaip greitai nauji požiūriai gali būti plėtojami naudojant tinkamą komandą. „Tai, ko galite pasiekti per trumpą laiką, yra neįtikėtina“, - sako Vallabhas. "Tik tik prieš dvejus metus ir prieš mėnesį mes pirmą kartą susidūrėme su Jonathanu su mintimi dirbti kartu, o dabar mes esame čia".

žavesys taip pat gali gydyti kitas ligas, kurias sukelia nenormalių baltymų, tokių kaip Parkinsono ir Alzheimerio, struktūra. „Mes žinome, kad epigenetinis nutildymas neveikia ne kiekvienam genui, o daugumai genų“, - sako jis.

Jokūbas Goellas, tyrėjas, sukūręs „Epigenom“ apdorojimo įrankius Hiustone, Teksase, yra optimistiškas, kad žavesys vieną dieną nusileis klinikoje. Tačiau norint įvertinti, kaip įrankis ir pokyčiai, sukuriami su genetine ląstelių aparatu, ypač ilgesniais laikotarpiais, būtina atlikti papildomą išsamų darbą.

Kitas žingsnis yra ištirti, kaip žavesys veikia AAV vektoriuje, kuris gali nukreipti į žmogaus smegenų neuronus. „Tai yra kitas didelis iššūkis“, - sako jis.