Il fascino è il primo passo nello sviluppo di un "singolo trattamento" sicuro ed efficace per ridurre il livello delle proteine ​​che causano la malattia, afferma Madelynn Whittaker, un ingegnere bio dell'Università della Pennsylvania a Filadelfia. I risultati sono stati ora pubblicati in Science 1

"Il sistema fissa sfide significative con le quali si sono confrontati gli ex sistemi di elaborazione epigenetica", afferma Whittaker, che ha accompagnato un accompagnamento Articolo prospettico In Science

Le malattie del prione sono causate da proteine ​​prioni mal ripiegate (PRP) che si raggruppano e distruggono i neuroni. Ciò può portare a stati come la sindrome insonni familiare fatale - una rara malattia genetica che impedisce alle persone di dormire e porta alla morte. Sebbene le malattie del prione siano incurabili, i medicinali chiamati antisenso-oligonucleotidi (ASOS) hanno mostrato alcuni risultati promettenti. Queste molecole brevi a singolo filamento si legano a sequenze di messaggero-RNA difettose e aumentano o riducono l'espressione proteica. Precedenti studi sui topi che sono stati infettati da versioni mal ripiegate di PRP hanno dimostrato che ASOS riduce l'espressione di queste proteine ​​ed estendono la durata della vita 2 . Ma i farmaci richiedono diverse iniezioni per ottenere un effetto terapeutico a lungo termine e può portare a effetti collaterali come il danno epatico, afferma Whittaker.

nel 2021, Jonathan Weissman, un biochimico presso il Massachusetts Institute of Technology a Cambridge, e il suo team CrisProff

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Per risolvere questo problema, Weissman e il suo team sviluppano fascino, che molecole chiamavano proteine ​​di dito di zinco utilizzate per guidare se stessi ai geni di destinazione. Queste proteine ​​sono abbastanza piccole da essere consegnate in un vettore AAV.

I ricercatori hanno modificato il fascino per reclutare e attivare i componenti delle molecole del DNA metiltransferasi che si trovano nelle cellule e attaccano gruppi metilici al DNA, il che provoca lo stesso cambiamento. Ciò riduce gli effetti tossici associati all'aggiunta di molecole dall'esterno della cellula, afferma Weissman. "L'unica cosa che abbiamo cambiato nella cellula è stata la sua capacità di esprimere la proteina del prione", afferma.

Quando i ricercatori hanno consegnato un fascino al cervello di topi sani, hanno scoperto che l'espressione di PRP nell'intero cervello ha ridotto oltre l'80%, oltre al livello minimo richiesto per un effetto terapeutico. Weissman e il suo team hanno anche costruito il fascino in modo tale che si spegnesse dopo che ha concluso il suo lavoro di gioco, il che gli impedisce di fare copie di se stesso che potrebbero portare a effetti collaterali dannosi.

Il team dietro il fascino comprende Sonia Vallabh e suo marito Eric Vallabh Miniikel, scienziato di Prion presso l'ampio istituto del MIT e la Harvard University di Cambridge. Vallabh ha ereditato la mutazione dietro la sindrome insonni della famiglia mortale e dodici anni fa Vallabh e Minicel hanno cambiato la loro carriera per esaminare i trattamenti per la malattia. Vallabh dice che il fascino le porta "enorme fiducia". Aggiunge che lo sviluppo del farmaco è in genere lento, ma il lavoro mostra quanto rapidamente possono essere sviluppati nuovi approcci con la squadra giusta. "L'entità di ciò che puoi ottenere in breve tempo è incredibile", afferma Vallabh. "Solo due anni fa e un mese fa abbiamo affrontato Jonathan per la prima volta con l'idea di lavorare insieme, e ora siamo qui."

Il fascino ha anche il potenziale per trattare altre malattie causate dalla struttura delle proteine ​​anormali, come Parkinson e Alzheimer. "Sappiamo che il muto epigenetico non funziona per ogni gene, ma per la maggior parte dei geni", afferma.

Jacob Goell, un ricercatore che ha sviluppato strumenti di elaborazione epigenom alla Rice University di Houston, in Texas, è ottimista sul fatto che un giorno si farà sbarcare in clinica. Ma sono necessari ulteriori lavori completi per valutare come lo strumento e le modifiche che creano interagiscono con la macchina genetica delle cellule, in particolare per periodi più lunghi.

Il prossimo passo è esaminare come funziona il fascino in un vettore AAV che può mirare ai neuroni nel cervello umano. "Questa è la prossima grande sfida", afferma.