Uređivač epigenoma suzbija gene koji su uzrokovali smrtne bolesti mozga

Veröffentlicht:

Von:

Ein molekulares Bearbeitungswerkzeug, das klein genug ist, um ins Gehirn geliefert zu werden, stoppt die Produktion von Proteinen, die Prionenkrankheiten verursachen. Erfahren Sie mehr über die Entdeckung von CHARM und seine potenzielle Anwendung bei neurodegenerativen Störungen.
Alat za molekularne obrade koji je dovoljno mali da se može isporučiti u mozak zaustavlja proizvodnju proteina koji uzrokuju prionske bolesti. Saznajte više o otkrivanju šarma i njegovoj potencijalnoj upotrebi u neurodegenerativnim poremećajima. (Symbolbild/natur.wiki)

Alat za molekularne obrade koji je dovoljno mali da se može isporučiti u mozak zaustavlja proizvodnju proteina koji uzrokuju prionske bolesti, rijetku, ali fatalnu skupinu neurodegenerativnih poremećaja.

Sustav - poznat kao "spojeni histontal za automatsko oslobađanje metiltransferaze (šarm)" - mijenja "epigenom", zbirku kemijskog dana koji je vezan na DNK i utjecaj na aktivnost gena. U miševima je šarm donio gen u tišinu, što proizvodi štetne proteine ​​koji uzrokuju prionske bolesti u većini neurona mozga bez promjene niza.

šarm je prvi korak u razvoju sigurnog i učinkovitog "jedinstvenog tretmana" za smanjenje razine proteina koji se bave bolešću, kaže Madelynn Whittaker, biološki inženjer sa Sveučilišta u Pennsylvaniji u Philadelphiji. Rezultati su sada objavljeni u znanosti 1

"Sustav popravlja značajne izazove s kojima su se suočili bivši sustavi za epigenetsku obradu", kaže Whittaker, koji je pratio popratni Perspektivni članak U znanosti .

Prionske bolesti uzrokovane su pogrešno savijenim prionskim proteinima (PRP) koji se skupljaju i uništavaju neurone. To može dovesti do stanja kao što je sindrom fatalne obiteljske neprospavane - rijetka genetska bolest koja sprečava ljude da spavaju i vodi do smrti. Iako su prionske bolesti neizlječive, lijekovi zvani antisense-oligonukleotidi (ASO) pokazali su neke obećavajuće rezultate. Te kratke jednolančane molekule vežu se na neispravne sekvence messenger-RNA i povećavaju ili smanjuju ekspresiju proteina. Prethodne studije o miševima koji su bili zaraženi pogrešno savijenim verzijama PRP-a pokazale su da ASOS smanjuje ekspresiju ovih proteina i proširuju životni vijek 2

2021. godine, Jonathan Weissman, biokemičar na Massachusetts Institute of Technology u Cambridgeu, i njegov tim CrisProff

Novi urednik

Da bi to riješio, Weissman i njegov tim razvijaju šarm, koji su molekule zvale proteini cink prsta koji su se koristili kako bi se vodili ciljanim genima. Ti su proteini dovoljno mali da se mogu isporučiti u AAV vektoru.

Istraživači su modificirali šarm kako bi regrutirali i aktivirali komponente DNA metiltransferaze-molekula koje se nalaze u stanicama i pričvršćuju metilne skupine na DNK, što uzrokuje istu promjenu promjene. To smanjuje toksične učinke povezane s dodavanjem molekula izvan stanice, kaže Weissman. "Jedino što smo promijenili u stanici bila je njezina sposobnost izražavanja prionskih proteina", kaže on.

Kad su istraživači dali šarm mozgu zdravih miševa, otkrili su da je ekspresija PRP-a u cijelom mozgu smanjila više od 80%-far iznad minimalne razine koja je potrebna za terapijski učinak. Weissman i njegov tim također su izgradili šarm na takav način da se isključi nakon što je završio svoj igrački rad, što ga sprječava da napravi kopije sebe što bi moglo dovesti do štetnih nuspojava.

Tim koji stoji iza šarma uključuje Soniju Vallabh i njezin suprug Eric Vallabh Miniikel, prionski znanstvenik sa Broad Institute of MIT i Sveučilište Harvard u Cambridgeu. Vallabh je naslijedio mutaciju iza sindroma smrtonosne obitelji besane, a prije dvanaest godina Vallabh i Minicel promijenili su karijeru kako bi ispitali liječenje bolesti. Vallabh kaže da Charm donosi njezino "ogromno samopouzdanje". Dodaje se da je razvoj lijekova obično spor, ali rad pokazuje kako se brzo mogu razviti novi pristupi s pravim timom. "Opseg onoga što možete postići u kratkom vremenu je nevjerojatan", kaže Vallabh. "Prije samo dvije godine i prije mjesec dana prvi put smo se suočili s Jonathanom s idejom da zajedno radimo, a sada smo ovdje."

šarm također ima potencijal liječenja drugih bolesti uzrokovanih strukturom nenormalnih proteina, poput Parkinsonovih i Alzheimerovih. "Znamo da epigenetski nijemi ne djeluju na svaki gen, već za većinu gena", kaže on.

Jacob Goell, istraživač koji je razvio alate za preradu epigenom na Sveučilištu Rice u Houstonu, Texas, optimističan je da će Charm jednog dana u klinici. Ali potreban je daljnji sveobuhvatni rad kako bi se procijenio kako alat i promjene koje stvaraju međusobno djeluju s genetskim strojem stanica, posebno u dužim razdobljima.

Sljedeći korak je ispitati kako šarm djeluje u AAV vektoru koji može ciljati na neurone u ljudskom mozgu. "Ovo je sljedeći veliki izazov", kaže on.

"" "