L'éditeur d'Epigénom supprime les gènes qui ont causé des maladies du cerveau mortelles

Le charme est la première étape du développement d'un "traitement unique" sûr et efficace pour réduire le niveau des protéines provoquant la maladie, explique Madelynn Whittaker, bio ingénieur à l'Université de Pennsylvanie à Philadelphie. Les résultats ont maintenant été publiés dans Science 1

"Le système répare des défis importants avec lesquels d'anciens systèmes de traitement épigénétique ont été confrontés", explique Whittaker, qui a accompagné un href = "http://www.science "http://www.science.org/doi/10.1126/science.adq3334" Data-Track-Category = "BodyTextLink"> Article de perspective Dans Science . Les maladies

à prions sont causées par des protéines prions mal repliées (PRP) qui se regroupent et détruisent les neurones. Cela peut conduire à des états tels que le syndrome sans sommeil de la famille mortelle - une maladie génétique rare qui empêche les gens de dormir et mène à la mort. Bien que les maladies à prions soient incurables, les médicaments appelés antisens-oligonucléotides (ASO) ont montré des résultats prometteurs. Ces molécules courtes et à brin à brin se lient à des séquences d'ARN messager défectueuses et augmentent ou réduisent l'expression des protéines. Des études antérieures sur des souris infectées par des versions mal repliées de PRP ont montré que l'ASOS réduit l'expression de ces protéines et étend la durée de vie

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En 2021, Jonathan Weissman, biochimiste au Massachusetts Institute of Technology de Cambridge, et son équipe CRISPROFF 3 Day appelé groupe méthyle au brin d'ADN, ce qui réduit l'activité génétique sans changer le génome. Mais l'outil ne peut pas être livré aux cellules cérébrales, car ses composants génétiques sont trop grands pour s'adapter à un virus adéno-associé (AAV) - un véhicule commun pour transporter les thérapies génétiques dans les cellules. "Le défi réel était la livraison", explique Weissman.

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Pour résoudre ce problème, Weissman et son équipe développent un charme, que les molécules appelées protéines du doigt de zinc utilisaient pour se guider vers des gènes ciblés. Ces protéines sont suffisamment petites pour être délivrées dans un vecteur AAV.

Les chercheurs ont modifié le charme pour recruter et activer les composants des méthyltransférases de l'ADN-molécules situées dans les cellules et attacher des groupes méthyle à l'ADN, ce qui provoque le même changement de changement. Cela réduit les effets toxiques associés à l'ajout de molécules de l'extérieur de la cellule, explique Weissman. "La seule chose que nous avons changée dans la cellule était sa capacité à exprimer la protéine prion", dit-il.

Lorsque les chercheurs ont livré un charme au cerveau de souris saines, ils ont constaté que l'expression de PRP dans tout le cerveau réduisait plus de 80% -far au-dessus du niveau minimum requis pour un effet thérapeutique. Weissman et son équipe ont également construit le charme de telle manière qu'il s'éteint après avoir mis fin à ses travaux de jeu, ce qui l'empêche de faire des copies d'elle-même qui pourraient conduire à des effets secondaires nocifs.

L'équipe derrière le charme comprend Sonia Vallabh et son mari Eric Vallabh Miniikel, scientifique du Broad Institute of MIT et Harvard University à Cambridge. Vallabh a hérité de la mutation derrière le syndrome sans sommeil de la famille mortelle, et il y a douze ans, Vallabh et Minicel ont changé leur carrière pour examiner les traitements de la maladie. Vallabh dit que Charm lui apporte "une énorme confiance". Cela ajoute que le développement de médicaments est généralement lent, mais le travail montre à quelle vitesse les nouvelles approches peuvent être développées avec la bonne équipe. "L'étendue de ce que vous pouvez réaliser en peu de temps est incroyable", explique Vallabh. "Il y a seulement deux ans et un mois, nous avons confronté Jonathan pour la première fois avec l'idée de travailler ensemble, et maintenant nous sommes ici."

Le charme a également le potentiel de traiter d'autres maladies causées par la structure des protéines anormales, telles que Parkinson et Alzheimer. "Nous savons que la muet épigénétique ne fonctionne pas pour chaque gène, mais pour la majorité des gènes", dit-il.

Jacob Goell, un chercheur qui a développé des outils de traitement de l'épigénom à l'Université Rice à Houston, au Texas, est optimiste que le charme atterrira un jour à la clinique. Mais d'autres travaux complets sont nécessaires pour évaluer comment l'outil et les modifications qu'il créent interagissent avec la machine génétique des cellules, en particulier sur des périodes plus longues.

La prochaine étape consiste à examiner comment le charme fonctionne dans un vecteur AAV qui peut viser les neurones du cerveau humain. "C'est le prochain grand défi", dit-il.