Un outil d'édition moléculaire suffisamment petit pour être introduit dans le cerveau arrête la production de protéines responsables des maladies à prions, un groupe rare mais mortel de maladies neurodégénératives.

Le système – connu sous le nom de « queue d'histone couplée pour la libération automatique de méthyltransférase (CHARM) » – modifie « l'épigénome », un ensemble d'étiquettes chimiques liées à l'ADN qui influencent l'activité des gènes. Chez la souris, CHARM a réduit au silence le gène qui produit les protéines nocives responsables des maladies à prions dans la plupart des neurones du cerveau, sans modifier la séquence génétique.

CHARM est la première étape vers le développement d'un « traitement unique » sûr et efficace pour réduire les niveaux de protéines pathogènes, explique Madelynn Whittaker, bio-ingénieure à l'Université de Pennsylvanie à Philadelphie. Les résultats ont été annoncés aujourd'huiScience 1publié.

"Le système répond aux défis importants rencontrés par les précédents systèmes d'édition épigénétique", explique Whittaker, accompagnant un article de perspective dansScienceco-écrit. Il s’agit notamment de réduire la toxicité des outils d’édition et de les transmettre aux cellules sans compromettre leur efficacité, ajoute-t-elle.

Les maladies à prions sont causées par des protéines prions mal repliées (PrP) qui s'agglutinent et détruisent les neurones. Cela peut entraîner des affections telles que le syndrome d'insomnie familiale fatale, une maladie génétique rare qui empêche les gens de dormir et entraîne la mort. Bien que les maladies à prions soient incurables, des médicaments appelés oligonucléotides antisens (ASO) ont donné des résultats prometteurs. Ces molécules courtes et simple brin se lient aux séquences d’ARN messager défectueuses et augmentent ou diminuent l’expression des protéines. Des études antérieures chez des souris infectées par des versions mal repliées de PrP ont montré que les ASO réduisent l'expression de ces protéines et prolongent la durée de vie. 2. Mais les médicaments nécessitent plusieurs injections pour obtenir un effet thérapeutique à long terme et peuvent entraîner des effets secondaires tels que des lésions hépatiques, explique Whittaker.

En 2021, Jonathan Weissman, biochimiste au Massachusetts Institute of Technology de Cambridge, et son équipe ont développé CRISPRoff 3– un outil d’édition qui ajoute une étiquette chimique appelée groupe méthyle au brin d’ADN, ce qui réduit l’activité des gènes sans altérer le génome. Mais l’outil ne peut pas être transmis aux cellules du cerveau car ses composants génétiques sont trop volumineux pour s’intégrer dans un virus adéno-associé (AAV) – un véhicule courant pour administrer des thérapies géniques dans les cellules. « Le véritable défi était la livraison », explique Weissman.

Nouvel éditeur

Pour résoudre ce problème, Weissman et son équipe ont développé CHARM, qui utilise des molécules appelées protéines à doigts de zinc pour se diriger vers des gènes cibles. Ces protéines sont suffisamment petites pour être délivrées dans un vecteur AAV.

Les chercheurs ont modifié CHARM pour recruter et activer des composants d'ADN méthyltransférases - des molécules présentes dans les cellules qui attachent des groupes méthyle à l'ADN, provoquant ainsi un changement d'expression génique. Cela réduit les effets toxiques associés à l’ajout de molécules extérieures à la cellule, explique Weissman. « La seule chose que nous avons modifiée dans la cellule, c'est sa capacité à exprimer la protéine prion », dit-il.

Lorsque les chercheurs ont administré CHARM dans le cerveau de souris en bonne santé, ils ont constaté que celui-ci réduisait l'expression de la PrP dans tout le cerveau de plus de 80 %, bien au-dessus du niveau minimum requis pour un effet thérapeutique. Weissman et son équipe ont également conçu CHARM pour qu'il s'arrête une fois son travail silencieux terminé, l'empêchant ainsi de faire des copies de lui-même, ce qui pourrait entraîner des effets secondaires nocifs.

L'équipe derrière CHARM comprend Sonia Vallabh et son mari Eric Vallabh Minikel, scientifiques sur les prions au Broad Institute du MIT et à l'Université Harvard à Cambridge. Vallabh a hérité de la mutation à l'origine du syndrome mortel d'insomnie familiale et, il y a douze ans, Vallabh et Minikel ont changé de carrière pour étudier les traitements de la maladie. Vallabh dit que CHARM lui apporte « une énorme confiance ». Elle ajoute que le développement de médicaments est généralement lent, mais les travaux montrent à quelle vitesse de nouvelles approches peuvent être développées avec la bonne équipe. « L'ampleur de ce que l'on peut réaliser en peu de temps est incroyable », déclare Vallabh. "Il y a seulement deux ans et un mois, nous avons présenté pour la première fois à Jonathan l'idée de travailler ensemble et maintenant nous y sommes."

CHARM a également le potentiel de traiter d'autres maladies causées par l'accumulation de protéines anormales, telles que la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer, ajoute Weissman. « Nous savons que le silençage épigénétique ne fonctionne pas pour tous les gènes, mais pour la majorité des gènes », dit-il.

Jacob Goell, chercheur développant des outils d'édition de l'épigénome à l'Université Rice de Houston, au Texas, est optimiste que CHARM finira un jour en clinique. Mais des travaux plus complets sont nécessaires pour évaluer comment l'outil et les changements qu'il crée interagissent avec la machinerie génétique des cellules, en particulier sur de longues périodes, ajoute-t-il.

La prochaine étape consiste à étudier le fonctionnement de CHARM dans un vecteur AAV capable de cibler les neurones du cerveau humain. «C'est le prochain grand défi», dit-il.