Una herramienta de edición molecular lo suficientemente pequeña como para introducirse en el cerebro detiene la producción de proteínas que causan enfermedades priónicas, un grupo raro pero mortal de trastornos neurodegenerativos.

El sistema, conocido como “cola de histonas acopladas para la liberación automática de metiltransferasa (CHARM)”, altera el 'epigenoma', un conjunto de etiquetas químicas unidas al ADN que influyen en la actividad genética. En ratones, CHARM silenció el gen que produce las proteínas dañinas que causan enfermedades priónicas en la mayoría de las neuronas del cerebro, sin cambiar la secuencia genética.

CHARM es el primer paso hacia el desarrollo de un "tratamiento único" seguro y eficaz para reducir los niveles de proteínas que causan enfermedades, dice Madelynn Whittaker, bioingeniera de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia. Los resultados fueron anunciados hoy.Ciencia 1publicado.

"El sistema aborda desafíos importantes que enfrentaron los sistemas de edición epigenética anteriores", dice Whittaker, acompañando a un artículo en perspectiva enCienciaen coautoría. Estas incluyen reducir la toxicidad de las herramientas de edición y entregarlas a las células sin comprometer su eficacia, añade.

Las enfermedades priónicas son causadas por proteínas priónicas (PrP) mal plegadas que se agrupan y destruyen las neuronas. Esto puede provocar enfermedades como el síndrome de insomnio familiar mortal, una rara enfermedad genética que impide dormir y provoca la muerte. Aunque las enfermedades priónicas son incurables, los fármacos llamados oligonucleótidos antisentido (ASO) han mostrado algunos resultados prometedores. Estas moléculas cortas y monocatenarias se unen a secuencias de ARN mensajero defectuosas y aumentan o disminuyen la expresión de proteínas. Estudios anteriores en ratones infectados con versiones mal plegadas de PrP han demostrado que los ASO reducen la expresión de estas proteínas y prolongan la vida útil. 2. Pero los medicamentos requieren múltiples inyecciones para lograr un efecto terapéutico a largo plazo y pueden provocar efectos secundarios como daño hepático, dice Whittaker.

En 2021, Jonathan Weissman, bioquímico del Instituto Tecnológico de Massachusetts en Cambridge, y su equipo desarrollaron CRISPRoff. 3– una herramienta de edición que agrega una etiqueta química llamada grupo metilo a la cadena de ADN, lo que reduce la actividad genética sin alterar el genoma. Pero la herramienta no se puede administrar a las células cerebrales porque sus componentes genéticos son demasiado grandes para caber en un virus adenoasociado (AAV), un vehículo común para administrar terapias genéticas en las células. "El verdadero desafío fue la entrega", dice Weissman.

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Para resolver esto, Weissman y su equipo desarrollaron CHARM, que utiliza moléculas llamadas proteínas con dedos de zinc para dirigirse a genes diana. Estas proteínas son lo suficientemente pequeñas como para ser administradas en un vector AAV.

Los investigadores modificaron CHARM para reclutar y activar componentes de las metiltransferasas del ADN, moléculas que se encuentran en las células que unen grupos metilo al ADN, lo que provoca el cambio en la expresión genética. Esto reduce los efectos tóxicos asociados con la adición de moléculas desde el exterior de la célula, dice Weissman. "Lo único que cambiamos en la célula fue su capacidad para expresar la proteína priónica", dice.

Cuando los investigadores administraron CHARM en el cerebro de ratones sanos, descubrieron que reducía la expresión de PrP en todo el cerebro en más del 80%, muy por encima del nivel mínimo requerido para un efecto terapéutico. Weissman y su equipo también diseñaron CHARM para que se apague una vez que finalice su trabajo silencioso, evitando que haga copias de sí mismo que podrían provocar efectos secundarios dañinos.

El equipo detrás de CHARM incluye a Sonia Vallabh y su esposo Eric Vallabh Minikel, científicos de priones del Instituto Broad del MIT y la Universidad de Harvard en Cambridge. Vallabh heredó la mutación detrás del fatal síndrome de insomnio familiar, y hace doce años Vallabh y Minikel cambiaron de carrera para investigar tratamientos para la enfermedad. Vallabh dice que CHARM le aporta una “tremenda confianza”. Añade que el desarrollo de fármacos suele ser lento, pero el trabajo muestra la rapidez con la que se pueden desarrollar nuevos enfoques con el equipo adecuado. "La magnitud de lo que se puede lograr en un corto período de tiempo es increíble", afirma Vallabh. “Hace sólo dos años y un mes le presentamos por primera vez a Jonathan la idea de trabajar juntos y ahora aquí estamos”.

CHARM también tiene el potencial de tratar otras enfermedades causadas por la acumulación de proteínas anormales, como el Parkinson y el Alzheimer, añade Weissman. "Sabemos que el silenciamiento epigenético no funciona para todos los genes, sino para la mayoría de los genes", afirma.

Jacob Goell, investigador que desarrolla herramientas de edición del epigenoma en la Universidad Rice en Houston, Texas, es optimista en cuanto a que CHARM algún día terminará en la clínica. Pero se necesita un trabajo más exhaustivo para evaluar cómo la herramienta y los cambios que crea interactúan con la maquinaria genética de las células, particularmente durante períodos de tiempo más largos, añade.

El siguiente paso es estudiar cómo funciona CHARM en un vector AAV que puede apuntar a neuronas en el cerebro humano. "Éste es el próximo gran desafío", afirma.