El editor de Epigenom suprime los genes que causaron enfermedades cerebrales fatales

Una herramienta de procesamiento molecular que es lo suficientemente pequeña como para administrarse al cerebro detiene la producción de proteínas que causan enfermedades de priones, un grupo raro pero fatal de trastornos neurodegenerativos.

El sistema, conocido como "Histontail acoplado para la liberación automática de metiltransferasa (encanto)" - cambia el 'epigenoma', una colección de día químico que está vinculado al ADN e influye en la actividad génica. En ratones, el encanto llevó el gen al silencio, que produce las proteínas nocivas que causan enfermedades de priones en la mayoría de las neuronas del cerebro sin cambiar la secuencia.

El encanto es el primer paso en el desarrollo de un "tratamiento único" seguro y efectivo para reducir el nivel de las proteínas que causan la enfermedad, dice Madelynn Whittaker, una ingeniera biológica de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia. Los resultados ahora se publicaron en Science 1 .

"El sistema soluciona desafíos significativos con los que se enfrentaron los antiguos sistemas de procesamiento epigenético", dice Whittaker, quien acompañó un acompañante Artículo de perspectiva en Science .

Las enfermedades de priones son causadas por proteínas priones mal plegadas (PRP) que agrupan y destruyen neuronas. Esto puede conducir a estados como el síndrome de insomnio familiar fatal, una enfermedad genética rara que evita que las personas duerman y provocan la muerte. Aunque las enfermedades de los priones son incurables, los medicamentos llamados oligonucleótidos antisentido (ASO) han mostrado algunos resultados prometedores. Estas moléculas cortas y monocatenarias se unen a secuencias de ARN de mensajería defectuosa y aumentan o reducen la expresión de proteínas. Estudios anteriores sobre ratones que se infectaron con versiones mal plegadas de PRP han demostrado que ASOS reduce la expresión de estas proteínas y extiende la vida útil 2 . Pero el medicamento requiere varias inyecciones para lograr un efecto terapéutico a largo plazo y puede provocar efectos secundarios como el daño hepático, dice Whittaker.

En 2021, Jonathan Weissman, un bioquímico en el Instituto de Tecnología de Massachusetts en Cambridge, y su equipo CrisProff

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Para resolver esto, Weissman y su equipo desarrollan encanto, que las moléculas llamadas proteínas de dedo de zinc se usan para guiarse a los genes objetivo. Estas proteínas son lo suficientemente pequeñas como para ser administradas en un vector AAV.

Los investigadores modificaron el encanto para reclutar y activar componentes de las moléculas de ADN metiltransferasas que se encuentran en las células y unen los grupos metilo al ADN, lo que provoca el mismo cambio de cambio. Esto reduce los efectos tóxicos asociados con la adición de moléculas de fuera de la célula, dice Weissman. "Lo único que hemos cambiado en la célula fue su capacidad para expresar la proteína priónica", dice.

Cuando los investigadores entregaron un encanto al cerebro de ratones sanos, encontraron que la expresión de PRP en todo el cerebro redujo más del 80%-Far por encima del nivel mínimo que se requiere para un efecto terapéutico. Weissman y su equipo también han construido el encanto de tal manera que se apaga después de haber terminado su trabajo de juego, lo que evita que haga copias de sí misma que podrían conducir a efectos secundarios dañinos.

El equipo detrás del encanto incluye a Sonia Vallabh y su esposo Eric Vallabh Miniikel, científico de priones del Broad Institute of MIT y Harvard University en Cambridge. Vallabh heredó la mutación detrás del síndrome de insomnio familiar mortal, y hace doce años Vallabh y Minicel cambiaron sus carreras para examinar los tratamientos para la enfermedad. Vallabh dice que Charm le brinda "enorme confianza". Agrega que el desarrollo del fármaco es típicamente lento, pero el trabajo muestra qué tan rápido se pueden desarrollar nuevos enfoques con el equipo adecuado. "El alcance de lo que puedes lograr en poco tiempo es increíble", dice Vallabh. "Hace solo dos años y hace un mes que enfrentamos a Jonathan por primera vez con la idea de trabajar juntos, y ahora estamos aquí".

El encanto también tiene el potencial de tratar otras enfermedades causadas por la estructura de proteínas anormales, como Parkinson y el Alzheimer. "Sabemos que el mudo epigenético no funciona para cada gen, sino para la mayoría de los genes", dice.

Jacob Goell, un investigador que desarrolló herramientas de procesamiento de epigenómenos en la Universidad de Rice en Houston, Texas, es optimista de que el encanto algún día aterrizará en la clínica. Pero es necesario un trabajo completo integral para evaluar cómo la herramienta y los cambios que crea interactúan con la máquina genética de las células, especialmente durante períodos más largos.

El siguiente paso es examinar cómo funciona el encanto en un vector AAV que puede apuntar a las neuronas en el cerebro humano. "Este es el próximo gran desafío", dice.