<σχήμα class = "σχήμα"> <Εικόνες class = "Embed ένταση-high">

Η γοητεία είναι το πρώτο βήμα στην ανάπτυξη μιας ασφαλούς και αποτελεσματικής «ενιαίας θεραπείας» για τη μείωση του επιπέδου των πρωτεϊνών που προκαλούν ασθένεια, λέει ο Madelynn Whittaker, μηχανικός βιολογικού στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβανίας στη Φιλαδέλφεια. Τα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν τώρα στο Science "Το σύστημα καθορίζει σημαντικές προκλήσεις με τις οποίες αντιμετωπίστηκαν τα πρώην επιγενετικά συστήματα επεξεργασίας", λέει ο Whittaker, ο οποίος συνοδεύει ένα συνοδευτικό Προοπτική άρθρο Στο Science .

Οι ασθένειες των πριονιών προκαλούνται από λανθασμένες πρωτεΐνες πριόν (PRPs) που συσσωρεύονται και καταστρέφουν τους νευρώνες. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε κράτη όπως το θανατηφόρο οικογενειακό σύνδρομο αϋπνίας - μια σπάνια γενετική ασθένεια που εμποδίζει τους ανθρώπους να κοιμούνται και οδηγούν σε θάνατο. Παρόλο που οι ασθένειες των πριόν είναι ανίατες, τα φάρμακα που ονομάζονται αντινοηματικά-ολιγονουκλεοτίδια (ASOs) έχουν δείξει κάποια πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα. Αυτά τα σύντομα, μονόκλωνο μόρια δεσμεύονται σε ελαττωματικές αλληλουχίες αγγελιοφόρου-RNA και αυξάνουν ή μειώνουν την έκφραση πρωτεΐνης. Προηγούμενες μελέτες σε ποντίκια που μολύνθηκαν με λανθασμένες εκδοχές του PRP έδειξαν ότι το ASOS μειώνει την έκφραση αυτών των πρωτεϊνών και επεκτείνει την LifeSpan ##### Αλλά το φάρμακο απαιτεί αρκετές ενέσεις για να επιτευχθεί μακροπρόθεσμο θεραπευτικό αποτέλεσμα και μπορεί να οδηγήσει σε παρενέργειες όπως η ηπατική βλάβη, λέει ο Whittaker.

Το 2021, ο Jonathan Weissman, ένας βιοχημικός στο Ινστιτούτο Τεχνολογίας της Μασαχουσέτης στο Cambridge και η ομάδα του Crisproff μεθυλομάδα στον κλώνο DNA, ο οποίος μειώνει τη γενετική δραστηριότητα χωρίς να αλλάζει το γονιδίωμα. Αλλά το εργαλείο δεν μπορεί να παραδοθεί σε κύτταρα του εγκεφάλου, αφού τα γενετικά του συστατικά είναι πολύ μεγάλα για να χωρέσουν σε έναν ιό που σχετίζεται με τον αδενο (AAV)-ένα κοινό όχημα για τη μεταφορά γονιδιακών θεραπειών σε κύτταρα. "Η πραγματική πρόκληση ήταν η παράδοση", λέει ο Weissman.

Νέος επεξεργαστής

Για να το λύσει αυτό, ο Weissman και η ομάδα του αναπτύσσουν γοητεία, τα οποία μόρια που ονομάζονται πρωτεΐνες δακτύλου ψευδαργύρου που χρησιμοποιούνται για να καθοδηγήσουν τον εαυτό τους για να στοχεύσουν γονίδια. Αυτές οι πρωτεΐνες είναι αρκετά μικρές για να παραδοθούν σε φορέα AAV.

Οι ερευνητές τροποποίησαν τη γοητεία για να στρατολογήσουν και να ενεργοποιήσουν τα συστατικά των μεθυλοτρανσφερασών DNA-μορίων που βρίσκονται σε κύτταρα και προσκολλημένες ομάδες μεθυλίου στο DNA, γεγονός που προκαλεί την ίδια μεταβολή της αλλαγής. Αυτό μειώνει τις τοξικές επιδράσεις που σχετίζονται με την προσθήκη μορίων εκτός του κυττάρου, λέει ο Weissman. "Το μόνο πράγμα που έχουμε αλλάξει στο κελί ήταν η ικανότητά της να εκφράζει την πρωτεΐνη Prion", λέει.

Όταν οι ερευνητές έδωσαν μια γοητεία στον εγκέφαλο των υγιεινών ποντικών, διαπίστωσαν ότι η έκφραση PRP σε ολόκληρο τον εγκέφαλο μείωσε περισσότερο από 80%-πάνω από το ελάχιστο επίπεδο που απαιτείται για θεραπευτικό αποτέλεσμα. Ο Weissman και η ομάδα του έχουν επίσης κατασκευάσει γοητεία με τέτοιο τρόπο ώστε να απενεργοποιηθεί αφού έχει τελειώσει το έργο του παιχνιδιού, γεγονός που την εμποδίζει να κάνει αντίγραφα του εαυτού του που θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε επιβλαβείς παρενέργειες.

Η ομάδα πίσω από τη γοητεία περιλαμβάνει τη Sonia Vallabh και τον σύζυγό της Eric Vallabh Miniikel, επιστήμονα Prion στο Broad Institute of MIT και το Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ στο Cambridge. Ο Vallabh κληρονόμησε τη μετάλλαξη πίσω από το θανατηφόρο οικογενειακό σύνδρομο αϋπνίας και πριν από δώδεκα χρόνια ο Vallabh και ο Minicel άλλαξαν τη σταδιοδρομία τους για να εξετάσουν θεραπείες για την ασθένεια. Η Vallabh λέει ότι η Charm φέρνει την "τεράστια εμπιστοσύνη" της. Προσθέτει ότι η ανάπτυξη φαρμάκων είναι συνήθως αργή, αλλά το έργο δείχνει πόσο γρήγορα μπορούν να αναπτυχθούν νέες προσεγγίσεις με τη σωστή ομάδα. "Η έκταση αυτού που μπορείτε να επιτύχετε σε σύντομο χρονικό διάστημα είναι απίστευτη", λέει ο Vallabh. "Ήταν μόνο πριν από δύο χρόνια και πριν από ένα μήνα που αντιμετωπίσαμε τον Jonathan για πρώτη φορά με την ιδέα να συνεργαστούμε και τώρα είμαστε εδώ".

Η γοητεία έχει επίσης τη δυνατότητα να θεραπεύσει άλλες ασθένειες που προκαλούνται από τη δομή των μη φυσιολογικών πρωτεϊνών, όπως το Parkinson και το Alzheimer's. "Γνωρίζουμε ότι η επιγενετική σίγαση δεν λειτουργεί για κάθε γονίδιο, αλλά για την πλειοψηφία των γονιδίων", λέει.

Ο Jacob Goell, ένας ερευνητής που ανέπτυξε εργαλεία επεξεργασίας επιγράμματος στο Πανεπιστήμιο Rice στο Χιούστον του Τέξας, είναι αισιόδοξος ότι η γοητεία θα κάνει μια μέρα στην κλινική. Αλλά είναι απαραίτητη η περαιτέρω ολοκληρωμένη εργασία για να αξιολογηθεί ο τρόπος με τον οποίο το εργαλείο και οι αλλαγές που δημιουργούν αλληλεπιδρούν με τη γενετική μηχανή των κυττάρων, ειδικά σε μεγαλύτερες περιόδους.

Το επόμενο βήμα είναι να εξετάσουμε πώς η γοητεία λειτουργεί σε ένα φορέα AAV που μπορεί να στοχεύει στους νευρώνες στον ανθρώπινο εγκέφαλο. "Αυτή είναι η επόμενη μεγάλη πρόκληση", λέει.