Epigenom -editor undertrykker gener, der forårsagede dødelige hjernesygdomme
Epigenom -editor undertrykker gener, der forårsagede dødelige hjernesygdomme
Et molekylært behandlingsværktøj, der er lille nok til at blive leveret til hjernen, stopper produktionen af proteiner, der forårsager prionsygdomme, en sjælden, men dødelig gruppe af neurodegenerative lidelser.
Systemet - kendt som "koblet histontail til automatisk frigivelse af methyltransferase (CHARM)" - ændrer 'epigenom', en samling af kemisk dag, der er bundet til DNA og påvirker genaktiviteten. Hos mus bragte charme genet til stilhed, hvilket producerer de skadelige proteiner, der forårsager prionsygdomme i de fleste neuroner i hjernen uden at ændre sekvensen.
charme er det første trin i udviklingen af en sikker og effektiv "enkelt behandling" til reduktion af niveauet for sygdommen -at forårsage proteiner, siger Madelynn Whittaker, en bioingeniør ved University of Pennsylvania i Philadelphia. Resultaterne blev nu offentliggjort i Science
"Systemet løser betydelige udfordringer, som tidligere epigenetiske behandlingssystemer blev konfronteret med," siger Whittaker, der ledsagede en ledsagende Perspektiv i det
Prionsygdomme er forårsaget af forkert foldede prionproteiner (PRP'er), der klumper sig sammen og ødelægger neuroner. Dette kan føre til stater som Fatal Family Sleepless Syndrome - en sjælden genetisk sygdom, der forhindrer mennesker i at sove og fører til døden. Selvom prionsygdomme er uhelbredelige, har medicin kaldet antisense-oligonukleotider (ASOS) vist nogle lovende resultater. Disse korte, enkeltstrengede molekyler binder til defekte messenger-RNA-sekvenser og øger eller reducerer proteinekspression. Tidligere undersøgelser af mus, der var inficeret med forkert foldede versioner af PRP, har vist, at ASOS reducerer ekspressionen af disse proteiner og forlænger levetiden
I 2021, Jonathan Weissman, en biokemiker ved Massachusetts Institute of Technology in Cambridge, og hans team Crisproff
ny redaktør
For at løse dette udvikler Weissman og hans team charme, som molekyler kaldte zinkfingerproteiner, der blev brugt til at guide sig selv til at målrette gener. Disse proteiner er små nok til at blive leveret i en AAV -vektor.
Forskerne modificerede charme til at rekruttere og aktivere komponenter af DNA-methyltransferaser-molekyler, der er placeret i celler og fastgør methylgrupper til DNA, hvilket forårsager den samme ændringsændring. Dette reducerer de toksiske virkninger forbundet med tilsætning af molekyler uden for cellen, siger Weissman. "Det eneste, vi har ændret i cellen, var hendes evne til at udtrykke prionproteinet," siger han.
Da forskerne leverede en charme til hjernen hos sunde mus, fandt de, at PRP-ekspression i hele hjernen reducerede mere end 80%-FAR over det minimale niveau, der kræves for en terapeutisk effekt. Weissman og hans team har også konstrueret charme på en sådan måde, at det slukker, efter at det er afsluttet sit spilarbejde, hvilket forhindrer det i at lave kopier af sig selv, der kan føre til skadelige bivirkninger.
Holdet bag Charm inkluderer Sonia Vallabh og hendes mand Eric Vallabh Miniikel, prionforsker ved Broad Institute of MIT og Harvard University i Cambridge. Vallabh arvet mutationen bag det dødbringende familie søvnløse syndrom, og for tolv år siden ændrede Vallabh og Minicel deres karriere for at undersøge behandlinger for sygdommen. Vallabh siger, at Charm bringer hende "enorm tillid". Det tilføjer, at lægemiddeludviklingen typisk er langsom, men arbejdet viser, hvor hurtigt nye tilgange kan udvikles med det rigtige team. "Omfanget af det, du kan opnå på kort tid, er utroligt," siger Vallabh. "Det var kun to år siden og for en måned siden, at vi konfronterede Jonathan for første gang med ideen om at arbejde sammen, og nu er vi her."
Charm har også potentialet til at behandle andre sygdomme forårsaget af strukturen af unormale proteiner, såsom Parkinsons og Alzheimers. "Vi ved, at den epigenetiske stum ikke fungerer for hvert gen, men for størstedelen af generne," siger han.
Jacob Goell, en forsker, der udviklede Epigenom -behandlingsværktøjer ved Rice University i Houston, Texas, er optimistisk for, at charme en dag vil lande i klinikken. Men yderligere omfattende arbejde er nødvendigt for at evaluere, hvordan værktøjet og de ændringer, det skaber, interagerer med cellernes genetiske maskine, især over længere perioder.
Det næste trin er at undersøge, hvordan charme fungerer i en AAV -vektor, der kan sigte mod neuroner i den menneskelige hjerne. ”Dette er den næste store udfordring,” siger han.
- >>
Neumann, E. N. et al. Videnskab 384 , EADO7082 (2024).
- >
raymond, G. J. et al. JCI Insight 5 , E131175 (2019).
-
Nuñez, J.K. et al. celle 184 , 2503–2519 (2021).
"" "