Science Perspektivní článek V oblasti

Prionové onemocnění jsou způsobeny špatně složenými prionovými proteiny (PRP), které se shlukují dohromady a ničí neurony. To může vést k státům, jako je syndrom fatální rodiny Sleepless - vzácné genetické onemocnění, které lidem brání spaní a vede k smrti. Přestože jsou onemocnění prionů nevyléčitelná, léky zvané antisense-oligonukleotidy (ASO) prokázaly některé slibné výsledky. Tyto krátké jednovláknové molekuly se vážou na vadné sekvence messenger-RNA a zvyšují nebo snižují expresi proteinu. Předchozí studie o myších, které byly infikovány špatně složenými verzemi PRP, ukázaly, že ASOS snižuje expresi těchto proteinů a prodlouží životnost . Léky však vyžadují několik injekcí k dosažení dlouhodobého terapeutického účinku a může vést k vedlejším účinkům, jako je poškození jater, říká Whittaker.

V roce 2021, Jonathan Weissman, biochemik v Massachusetts Institute of Technology v Cambridge, a jeho týmový CrisProff

nový editor

Aby to vyřešil, Weissman a jeho tým vyvíjejí kouzlo, které molekuly nazývané proteiny zinkových prstů používaly k vedení cílových genů. Tyto proteiny jsou dostatečně malé, aby byly dodány ve vektoru AAV.

Vědci modifikovali kouzlo pro náboru a aktivaci komponent DNA methyltransferáz-molekuly, které jsou umístěny v buňkách, a připojují methylové skupiny k DNA, což způsobuje stejnou změnu. To snižuje toxické účinky spojené s přidáním molekul z vnější buňky, říká Weissman. „Jediná věc, kterou jsme v cele změnili, byla její schopnost vyjádřit prionový protein,“ říká.

Když vědci dodali kouzlo do mozku zdravých myší, zjistili, že exprese PRP v celém mozku snížila o více než 80%-FAR nad minimální úroveň, která je potřebná pro terapeutický účinek. Weissman a jeho tým také vytvořili kouzlo tak, že se vypnul poté, co ukončil svou herní práci, což mu brání v tom, aby si kopilo sebe sama, což by mohlo vést k škodlivým vedlejším účinkům.

Tým za Charmem zahrnuje Sonia Vallabh a její manžel Eric Vallabh Miniikel, vědec Prion na Broad Institute of MIT a Harvard University v Cambridge. Vallabh zdědil mutaci za syndromem smrtícího rodinného bezesného a před dvanácti lety Vallabh a Minicel změnili svou kariéru, aby prozkoumali léčbu nemoci. Vallabh říká, že Charm jí přináší „obrovskou důvěru“. Dodává, že vývoj léčiv je obvykle pomalý, ale práce ukazuje, jak rychle lze nové přístupy rozvíjet se správným týmem. „Rozsah toho, čeho můžete dosáhnout v krátké době, je neuvěřitelný,“ říká Vallabh. "Bylo to teprve před dvěma lety a před měsícem jsme poprvé čelili Jonathanovi s myšlenkou spolupráce a teď jsme tady."

Charm má také potenciál léčit další onemocnění způsobená strukturou abnormálních proteinů, jako jsou Parkinsonovy a Alzheimerovy choroby. "Víme, že epigenetický ztlumení nefunguje pro každý gen, ale pro většinu genů," říká.

6 K vyhodnocení toho, jak nástroj a změny, které vytváří, interaguje s genetickým strojem buněk, zejména po delší období, je však nutná další komplexní práce.

Dalším krokem je prozkoumat, jak kouzlo funguje ve vektoru AAV, který se může zaměřit na neurony v lidském mozku. „Toto je další velká výzva,“ říká.