تعمل أداة تحرير جزيئية صغيرة بما يكفي ليتم توصيلها إلى الدماغ على إيقاف إنتاج البروتينات التي تسبب أمراض البريون، وهي مجموعة نادرة ولكنها مميتة من الاضطرابات التنكسية العصبية.

النظام - المعروف باسم "ذيل هيستون المزدوج للإطلاق التلقائي لناقلة الميثيل (CHARM)" - يغير "الجينوم"، وهي مجموعة من العلامات الكيميائية المرتبطة بالحمض النووي والتي تؤثر على نشاط الجينات. في الفئران، أسكت CHARM الجين الذي ينتج البروتينات الضارة التي تسبب أمراض البريون في معظم الخلايا العصبية في الدماغ، دون تغيير تسلسل الجينات.

إن CHARM هو الخطوة الأولى نحو تطوير "علاج لمرة واحدة" آمن وفعال لتقليل مستويات البروتينات المسببة للأمراض، كما تقول مادلين ويتاكر، مهندسة حيوية في جامعة بنسلفانيا في فيلادلفيا. وتم إعلان النتائج اليومعلوم 1نشرت.

يقول ويتاكر، الذي يرافق بحثًا: "يعالج النظام التحديات الكبيرة التي واجهتها أنظمة التحرير اللاجيني السابقة". مقالة منظورية فيعلومشارك في تأليفه. وتضيف قائلة إن ذلك يشمل تقليل سمية أدوات التحرير وتوصيلها إلى الخلايا دون المساس بفعاليتها.

تنجم أمراض البريون عن بروتينات البريون الخاطئة (PrPs) التي تتجمع معًا وتدمر الخلايا العصبية. وهذا يمكن أن يؤدي إلى حالات مثل متلازمة الأرق العائلي القاتلة - وهو مرض وراثي نادر يمنع الناس من النوم ويؤدي إلى الوفاة. على الرغم من أن أمراض البريون غير قابلة للشفاء، إلا أن الأدوية التي تسمى أليغنوكليوتيدات مضادة للحساسية (ASOs) أظهرت بعض النتائج الواعدة. ترتبط هذه الجزيئات القصيرة المفردة بتسلسلات RNA الخاطئة وتزيد أو تقلل من التعبير البروتيني. أظهرت الدراسات السابقة التي أجريت على الفئران المصابة بإصدارات غير مطوية من PrP أن ASOs تقلل من التعبير عن هذه البروتينات وتطيل العمر. 2. لكن الأدوية تتطلب حقنًا متعددة لتحقيق تأثير علاجي طويل الأمد ويمكن أن تؤدي إلى آثار جانبية مثل تلف الكبد، كما يقول ويتاكر.

في عام 2021، قام جوناثان وايزمان، عالم الكيمياء الحيوية في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا في كامبريدج، وفريقه بتطوير تقنية كريسبروف. 3– أداة تحرير تضيف علامة كيميائية تسمى مجموعة الميثيل إلى شريط الحمض النووي، مما يقلل من نشاط الجينات دون تغيير الجينوم. لكن لا يمكن توصيل الأداة إلى خلايا الدماغ لأن مكوناتها الجينية كبيرة جدًا بحيث لا تتناسب مع الفيروس المرتبط بالغدة (AAV) - وهي وسيلة شائعة لتوصيل العلاجات الجينية إلى الخلايا. يقول وايزمان: "كان التحدي الحقيقي هو التسليم".

محرر جديد

ولحل هذه المشكلة، قام وايزمان وفريقه بتطوير تقنية CHARM، التي تستخدم جزيئات تسمى بروتينات إصبع الزنك لتوجيه نفسها نحو الجينات المستهدفة. هذه البروتينات صغيرة بما يكفي ليتم تسليمها في ناقل AAV.

قام الباحثون بتعديل CHARM لتجنيد وتنشيط مكونات DNA methyltransferases - وهي جزيئات موجودة في الخلايا التي تربط مجموعات الميثيل بالحمض النووي، مما يتسبب في تغيير التعبير الجيني. ويقول وايزمان إن هذا يقلل من التأثيرات السامة المرتبطة بإضافة جزيئات من خارج الخلية. ويقول: "الشيء الوحيد الذي قمنا بتغييره في الخلية هو قدرتها على التعبير عن بروتين البريون".

عندما قام الباحثون بتسليم CHARM إلى أدمغة الفئران السليمة، وجدوا أنه يقلل من تعبير PrP في جميع أنحاء الدماغ بنسبة تزيد عن 80٪ - وهو أعلى بكثير من الحد الأدنى المطلوب للتأثير العلاجي. كما صمم وايزمان وفريقه برنامج CHARM ليتوقف عن العمل بعد أن ينهي عمله الصامت، مما يمنعه من عمل نسخ من نفسه يمكن أن تؤدي إلى آثار جانبية ضارة.

يضم الفريق الذي يقف وراء مشروع CHARM سونيا فالابه وزوجها إريك فالابه مينيكل، وهما علماء بريون في معهد برود التابع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا وجامعة هارفارد في كامبريدج. ورث فالابه الطفرة الكامنة وراء متلازمة الأرق العائلي المميتة، وقبل اثني عشر عامًا قام فالاب ومينكل بتغيير مهنتهما لدراسة علاجات المرض. وتقول فالاب إن شركة CHARM تمنحها "ثقة هائلة". وتضيف أن تطوير الأدوية عادة ما يكون بطيئًا، لكن العمل يوضح مدى سرعة تطوير أساليب جديدة مع الفريق المناسب. يقول فالابه: "إن حجم ما يمكنك تحقيقه في فترة زمنية قصيرة أمر لا يصدق". "لقد مر عامين وشهر فقط عندما قدمنا ​​​​لأول مرة لجوناثان فكرة العمل معًا والآن نحن هنا".

ويضيف وايزمان أن CHARM لديه أيضًا القدرة على علاج الأمراض الأخرى الناجمة عن تراكم البروتينات غير الطبيعية، مثل مرض باركنسون ومرض الزهايمر. ويقول: "نحن نعلم أن الإسكات اللاجيني لا يعمل مع كل الجينات، ولكن بالنسبة لغالبية الجينات".

يشعر جاكوب جويل - الباحث الذي يعمل على تطوير أدوات تحرير الإبيجينوم في جامعة رايس في هيوستن بتكساس - بالتفاؤل بأن CHARM سينتهي به الأمر يومًا ما في العيادات. ويضيف أن هناك حاجة إلى مزيد من العمل الشامل لتقييم كيفية تفاعل الأداة والتغييرات التي تحدثها مع الآلية الوراثية للخلايا، خاصة على مدى فترات زمنية أطول.

والخطوة التالية هي دراسة كيفية عمل CHARM في ناقل AAV الذي يمكنه استهداف الخلايا العصبية في الدماغ البشري. ويقول: "هذا هو التحدي الكبير التالي".