Όταν ο γενετιστής James Lee και οι συνεργάτες του δημοσίευσαν ένα έγγραφο τον Ιούνιο που συνδέει ένα γονίδιο με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (IBD), δεν περίμενε ότι το κοινό θα δώσει μεγάλη προσοχή. Τα πράγματα δεν πήγαν όπως είχε προγραμματιστεί.

«Ήμουν πλημμυρισμένος», λέει.

Μέχρι το τέλος, ο Lee διεξήγαγε πάνω από 25 συνεντεύξεις για ραδιοφωνικές εκθέσεις και έντυπα μέσα σε όλο τον κόσμο και έλαβε εκατοντάδες μηνύματα ηλεκτρονικού ταχυδρομείου από άτομα με IBD. "Είναι απόδειξη για το πόσο κοινή είναι η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου", λέει ο Lee, ο οποίος εργάζεται στο Ινστιτούτο Francis Crick στο Λονδίνο. "Και επίσης η απόδειξη του πόσο απελπισμένοι άνθρωποι είναι για καλύτερες μεθόδους θεραπείας."

Η δημοσίευση του Lee, που δημοσιεύθηκε στοΦύση, είναι μια από τις πολλές πρόσφατες αναφορές που προσφέρουν ελπίδα ότι τα άτομα με IBD μπορεί μια μέρα να έχουν καλύτερες θεραπευτικές επιλογές προσαρμοσμένες στην ασθένειά τους. Ο Lee και οι συνάδελφοί του διαπίστωσαν ότι οι αλλαγές στη δραστηριότητα ενός γονιδίου που είναι σημαντικές στο ανοσοποιητικό σύστημα θα μπορούσαν να συμβάλουν σε ορισμένες περιπτώσεις της νόσου. Μια άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι μερικοί άνθρωποι με IBD παράγουν αντισώματα που απενεργοποιούν μια κρίσιμη αντιφλεγμονώδη πρωτεΐνη και μια τρίτη μελέτη παρακολούθησε τον τρόπο με τον οποίο οι πληθυσμοί των βακτηρίων του εντέρου προσαρμόζονται σε ένα φλεγμονώδες περιβάλλον.

Τα χαρτιά εξετάζουν το IBD από διαφορετικές γωνίες, αλλά μαζί προσφέρουν μια ματιά στις δυνατότητες που οι γιατροί θα μπορούσαν μια μέρα να ταιριάζουν καλύτερα στους ανθρώπους με την IBD σε κατάλληλες θεραπείες, λέει ο David Artis, ανοσολόγος στο Weill Cornell Medicine στη Νέα Υόρκη. "Όχι κάθε ασθενής φλεγμονώδης νόσος του εντέρου που έρχεται από την πόρτα είναι ο ίδιος", λέει. "Αν μπορούμε να χαρτογραφήσουμε αυτές τις διαφορές με κάποιο τρόπο, νομίζω ότι μπορούμε να αντιμετωπίσουμε καλύτερα αυτούς τους ανθρώπους."

Ασθένειες που αλλάζουν τη ζωή

Το IBD είναι μια οδυνηρή κατάσταση που οδηγεί σε χρόνια φλεγμονή του πεπτικού σωλήνα. Δύο από τις πιο συνηθισμένες μορφές IBD είναι η ελκώδη κολίτιδα και η νόσος του Crohn. Και οι δύο μπορούν να προκαλέσουν διάρροια, αναιμία και κοιλιακές κράμπες.

Όπως πολλές αυτοάνοσες ασθένειες, η IBD έχει μια ασαφή και πολύπλοκη αιτιολογία, με συνεισφορές τόσο από τη γενετική όσο και από το περιβάλλον. Είναι σαφές ότι η συχνότητα της νόσου αυξάνεται σε πολλές περιοχές του κόσμου.

Κατά την τελευταία δεκαετία, οι ερευνητές έχουν συντάξει έναν μακρύ κατάλογο γενετικών παραλλαγών που συνδέονται με την IBD. Αλλά ο Lee και οι συνάδελφοί του αποφάσισαν να εξετάσουν μια περιοχή του γονιδιώματος όπου λίγοι γενετιστές είχαν ενοχλήσει να κοιτάξουν: μια "γονιδιακή έρημο", αυτό που ο Lee ονομάζεται επειδή στερείται αναγνωρίσιμων γονιδίων. "Δεν ήξερα τι θα βρούμε", λέει. "Και τελικά βρήκαμε έναν κύριο ρυθμιστή των φλεγμονωδών αντιδράσεων."

Kolorierte Rasterelektronenmikroskopie von runden Becherzellen in Pink gezeigt

Αυτός ο κύριος ρυθμιστής είναι ένα κομμάτι DNA που ελέγχει τη δραστηριότητα ενός γονιδίου που ονομάζεται ETS2, το οποίο βρίσκεται μακριά από την ερήμωση γονιδίων. Η υψηλή δραστικότητα ETS2 αυξάνει την ικανότητα των κυττάρων του ανοσοκυττάρου που ονομάζονται μακροφάγα για την προώθηση της φλεγμονής.

Η ανακάλυψη πρότεινε επίσης ότι μια κατηγορία καρκίνου φαρμάκων που ονομάζονται αναστολείς ΜΕΚ θα μπορούσε να αποτρέψει την ενεργοποίηση του ETS2. Η ομάδα διαπίστωσε ότι αυτά τα φάρμακα θα μπορούσαν να εμποδίσουν τις επιδράσεις της πρωτεΐνης ETS2, συμπεριλαμβανομένης της απελευθέρωσης προ-φλεγμονώδους μορίων σε εργαστηριακά κύτταρα. Ωστόσο, οι αναστολείς MEK μπορούν να γίνουν τοξικοί για άλλα κύτταρα όταν λαμβάνονται μακροπρόθεσμα, λέει ο Lee και έτσι η ομάδα αναπτύσσει τρόπους για να παραδώσει τους αναστολείς μόνο σε μακροφάγα πριν δοκιμάσει την προσέγγιση σε άτομα με IBD.

Ανώμαλα αντισώματα

Μια άλλη μελέτη έχει εντοπίσει μια επιλεγμένη ομάδα ατόμων με IBD που μπορεί να έχει μια νέα θεραπευτική επιλογή στο εγγύς μέλλον. Παιδιατρικός ανοσολόγος Sophie Hambleton από το Πανεπιστήμιο Newcastle στο Newcastle Opon Tyne, Ηνωμένο Βασίλειο και οι συνάδελφοί της ανέλυσαν δείγματα από δύο παιδιά με IBD. Οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι τα παιδιά παρήγαγαν αντισώματα που εμπόδισαν τη δραστηριότητα μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται IL-10. Αυτή η πρωτεΐνη έχει αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα στα έντερα.

Αλλά τα αντισώματα των παιδιών σήμαιναν ότι η IL-10 απέτυχε να μειώσει τη φλεγμονή στα έντερά τους, οδηγώντας σε IBD, ανέφεραν ερευνητές τον ΙούλιοΕφημερίδα της Ιατρικής της Νέας Αγγλίας. Μετά την ταυτοποίηση της σχέσης μεταξύ IL-10 και της νόσου της, ένα από τα παιδιά υποβλήθηκε σε θεραπεία με θεραπείες μείωσης αντισωμάτων, οι οποίες ανακούφισαν τα συμπτώματά της.

Δεν είναι σαφές πόσοι άνθρωποι με IBD κάνουν αντισώματα στη δική τους IL-10, λέει ο Hambleton. Ωστόσο, όταν η ομάδα εξέτασε ένα δείγμα ενηλίκων με IBD, βρήκαν "μια σαφή μειονότητα" που επίσης παρήγαγε τα αντισώματα. "Είμαστε πολύ σίγουροι ότι αυτό θα είναι ένα σύστημα συνεισφοράς σε περισσότερους ασθενείς", λέει.

Απόκριση του μικροβιώματος

Εκτός από τη γενετική και τα ανοσοποιητικά κύτταρα, οι μικροοργανισμοί πιστεύεται επίσης ότι εμπλέκονται στην IBD. Στην τρίτη μελέτη, ο Christopher Smillie, ο οποίος μελετά το ανθρώπινο μικροβιοκτόνο στη Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ στη Βοστώνη της Μασαχουσέτης και οι συνάδελφοί του εξέτασαν τον τρόπο με τον οποίο η χρόνια φλεγμονή επηρεάζει την εξέλιξη των μικροοργανισμών που ζουν στην πεπτική οδό.

Προσδιόρισαν 140.000 βακτηριακά στελέχη σε δείγματα κοπράνων από άτομα με και χωρίς IBD. Εκατοντάδες από αυτά τα στελέχη συσχετίστηκαν με την IBD και πολλοί φαίνεται να έχουν προσαρμοστεί σε φλεγμονώδη ιστό. Μεταξύ αυτών, αρκετοί θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την πρόβλεψη της σοβαρότητας της νόσου: για παράδειγμα, η αφθονία ορισμένων στελεχών της eggerthella lenta μειώθηκε καθώς τα επίπεδα μιας πρωτεΐνης που συνδέονται με τη φλεγμονή αυξήθηκαν. Τα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν τον ΙούλιοCell Host & MicrobeΔημοσιεύθηκε.

Τελικά, ο Smillie ελπίζει ότι ο χαρακτηρισμός αυτών των μικροοργανισμών θα οδηγήσει σε τρόπους παρακολούθησης της εξέλιξης της νόσου και ταξινόμησης των ατόμων με IBD σε ομάδες με βάση το πόσο πιθανό θα ανταποκριθούν σε πιθανές θεραπείες.

Κάθε μία από αυτές τις μελέτες θα μπορούσε να συμβάλει σε αυτόν τον στόχο, αλλά το έργο είναι ακόμα στα αρχικά του στάδια, λέει ο Gabriel Nuñez, ανοσολόγος στο Ιατρικό Σχολείο του Πανεπιστημίου του Michigan στο Ann Arbor. Για παράδειγμα, η μικροβιακή μελέτη δεν δείχνει ότι κάποιος από αυτούς τους οργανισμούς συμβάλλει στην ασθένεια, σημειώνει. Και δεν είναι σαφές ποιο ποσοστό των ατόμων με IBD έχουν τροποποιήσει τη δραστηριότητα ETS2 ή παράγουν αυτοαντισώματα έναντι της IL-10. "Ίσως αυτοί είναι σπάνιοι ασθενείς και μόνο μια χούφτα στον κόσμο θα ωφεληθεί", λέει.

Ακόμα, ακόμη και αν μόνο μια χούφτα ανθρώπων έχουν ανακούφιση από αυτά τα αποτελέσματα, θα είναι πρόοδος, προσθέτει. "Ακόμη και αν θεραπεύετε έναν ασθενή, είναι σημαντικό για αυτό το άτομο και την οικογένειά του."