CRISPR -genetiksteknik: Avancerade terapier på väg till kliniken

"Casgevy visade tydliga fördelar för allmän hälsa, liksom för fysiska, emotionella, sociala och funktionella välbefinnande," sade Franco Locatelli, en pediatrisk hematolog och onkolog vid Bambino Gesù Children's Hospital i Rom, som presenterade uppgifterna. Han tillade att terapin "har potential att ge ett unikt funktionellt botemedel."

Även om andra företag försöker efterlikna Casgevys framgång, har behandlingens komplexitet och höga pris väckt oro över att det kommer att vara utom räckhåll för många människor.

Stuart Orkin, en pediatrisk hematolog och onkolog vid Harvard Stem Cell Institute i Cambridge, Massachusetts, berättade för mötet: "Imperatet är nu att utveckla effektiva och säkra terapier som är lättillgängliga för de många patienter som kunde dra nytta av dem."

Fosterhemoglobin som en lösning

Både ß-talassemi och sigdcellanemi orsakas av mutationer i en av generna som kodar för hemoglobin, den syrebärande molekylen i röda blodkroppar. En annan fosterform av hemoglobin kan hjälpa till att kompensera effekterna av dessa mutationer, även om deras produktion vanligtvis stängs av strax efter födseln. Casgevy använder CRISPR - CAS9 för att inaktivera denna genetiska switch och möjliggöra produktion av fosterhemoglobin igen.

I november förra året blev Storbritannien det första landet som godkände Casgevy. U.S. Food and Drug Administration följde efter i december, och flera andra länder har nu också godkänt terapin. Mer än 45 behandlingscentra över hela världen har godkänts att tillhandahålla casgevy, enligt utvecklare Vertex Pharmaceuticals i Boston, Massachusetts och CRISPR Therapeutics i Zug, Schweiz.

Behandlingen måste emellertid göras från en individs egna blodstamceller, som kan ta månader. Och länder fortsätter att kämpa med hur man integrerar kostnaden för $ 2,2 miljoner terapi i sina hälsosystemets budget.

I Storbritannien, till exempel, tillkännagav ett regeringsrådgivande organ i augusti att behandling skulle göras tillgänglig för upp till 460 patienter med svår ß-talassemi genom National Health Program. Emellertid är ett beslut om huruvida Casgevy också kommer att fattas tillgängligt för personer med sigdcellanemi. Det rådgivande rådet sade i mars att denna användning kanske inte är kostnadseffektiv.

Detta ledde till en våg av offentlig konstruktion, säger Yasmin Sheikh, chef för politik och PR på Anthony Nolan, en välgörenhetsorganisation i London som fokuserar på blodcancer och blodstamcelltransplantationer. Organisationen översvämmades bokstavligen av förfrågningar. "Vi hade mer feedback än någonsin tidigare på en drogöversikt," säger Sheikh. "Det var kraftfullt och sorgligt."

Långsiktiga förmåner

En av de rådgivande panelens oro var osäkerhet om hur länge Casgevys effekter kommer att pågå. Vid hematologikonferensen i San Diego presenterade forskare data som visar att fördelar under båda förhållandena kan pågå i minst fem år. Behandling med casgevy minskade behovet av blodtransfusioner hos patienter med p-talassemi och minskade sjukhusvistelser hos patienter med sigdcellsjukdom. Över 90% av deltagarna med sigdcellanemi rapporterade att de inte hade några smärtkriser - smärtsamma episoder orsakade av blockering av blodkärl av missbildade blodceller - i minst 12 månader i rad.

Detta är ett bevis på princip för genterapier som har uppmuntrat en mängd andra företag och akademiska forskare inom området. Under mötet presenterade Justin Eyquem, en cancerimmunolog vid University of California, San Francisco, resultat från djurstudier som använde CRISPR-CAS9-redigering för att utveckla cancerbekämpande immunceller som kallas CAR-T-celler. Paula Rio, en immunolog vid Autonomous University of Madrid, delade hur hon testar flera genterapitekniker för att utveckla en behandling för Fanconi -anemi, en sällsynt genetisk störning som ökar risken för cancer.

Andra håller sig med sigdcellanemi. Beam Therapeutics i Cambridge, Massachusetts, presenterade data från sin första kliniska prövning av en behandling för sigdcellsjukdom med hjälp av en teknik som kallas basredigering. Denna metod är relaterad till CRISPR, men gör mer exakta förändringar i DNA -strängen än CRISPR. Fosterhemoglobinnivåerna steg till mer än 60% av det totala hemoglobinet hos sju behandlade individer i slutet av oktober.

Livshotande risker

Sådana terapier, inklusive casgevy, bär risker: döden av en deltagare i strålstudien var troligen resultatet av kemoterapi som användes för att ta bort okmanipulerade blodstamceller från kroppen, vilket är nödvändigt för att ge plats för de redigerade cellerna. Denna kemoterapi, kallad busulfan, kan också orsaka infertilitet.

Vid mötet presenterade Beam, tillsammans med ett annat Cambridge-baserat genterapiföretag, Prime Medicine, resultat från djurförsök som testade sätt att göra processen säkrare. Strålen använde en antikropp som specifikt attackerar blodstamceller för att minska antalet men lämna andra celler oskadda. Företaget modifierade sedan sin basredigeringsterapi så att de redigerade cellerna var immun mot behandling med antikroppen. Djurstudier föreslog att detta tillvägagångssätt skulle kunna fungera: Redigerade celler kvarstod i behandlade djur i minst sex månader.

Prime Medicine presenterade data om ett liknande tillvägagångssätt för att undvika kemoterapi med hjälp av en nyare redigeringsteknik som kallas Prime -redigering. Prime -redigering kan infoga eller ta bort DNA med mer precision än CRISPR - CAS9 -redigering och är mer mångsidig än basredigering.

Sammantaget kan dessa tillvägagångssätt och andra vara avgörande för att göra genterapier för blodsjukdomar säkrare och mer tillgängliga, sade John Tisdale, en hematolog vid National Heart, Lung och Blood Institute i Bethesda, Maryland, vid mötet. "Hur vi för närvarande gör det är helt enkelt inte skalbart," tillade han. "Men saker rör sig snabbt."