CRISPR genetski inženiring: napredne terapije na poti do klinike

"Casgevy je pokazal jasne koristi za splošno zdravje, pa tudi za fizično, čustveno, socialno in funkcionalno počutje," je dejal Franco Locatelli, pediatrični hematolog in onkolog v otroški bolnišnici Bambino Gesù v Rimu, ki je predstavil podatke. Dodal je, da ima terapija "potencial, da zagotovi edinstveno funkcionalno zdravilo."

Čeprav se druga podjetja trudijo posnemati uspeh Casgevyja, sta zapletenost zdravljenja in visoka cena vzbudila zaskrbljenost, da bo za mnoge ljudi doseglo doseg.

Stuart Orkin, pediatrični hematolog in onkolog na Inštitutu za matične celice Harvard v Cambridgeu v Massachusettsu, je na sestanku povedal: "Zdaj je nujno razvijati učinkovite in varne terapije, ki so zlahka dostopne številnim bolnikom, ki bi jim lahko koristili."

Fetalni hemoglobin kot rešitev

Tako β-talasemija kot anemija srpastih celic povzročata mutacije v enem od genov, ki kodirajo za hemoglobin, molekulo, ki nosi kisik v rdečih krvnih celicah. Drugačna, plodna oblika hemoglobina lahko pomaga izravnati učinke teh mutacij, čeprav se njihova proizvodnja običajno izklopi kmalu po rojstvu. Casgevy uporablja CRISPR -CAS9 za deaktiviranje tega genetskega stikala in omogoči ponovno proizvodnjo fetalnega hemoglobina.

Lani novembra je Združeno kraljestvo postalo prva država, ki je odobrila Casgevy. Ameriška uprava za hrano in zdravila je sledila temu decembra, zato so tudi več drugih držav odobrile terapijo. Po mnenju razvijalcev Vertex Pharmaceuticals v Bostonu, Massachusettsu in CRISPR Therapeutics v Zugu v Švici je bilo dovoljeno več kot 45 centrov za zdravljenje po vsem svetu.

Vendar mora biti zdravljenje narejeno iz posameznikovih lastnih krvnih matičnih celic, ki lahko trajajo mesece. In države se še naprej borijo s tem, kako vključiti stroške terapije v višini 2,2 milijona dolarjev v svoje proračune zdravstvenega sistema.

V Združenem kraljestvu je na primer vladno svetovalno telo avgusta sporočilo, da bo na voljo zdravljenje do 460 bolnikov s hudo β-talasemijo prek nacionalnega zdravstvenega programa. Vendar pa še vedno čaka tudi odločitev o tem, ali bo Casgevy na voljo tudi ljudem z anemijo srpastih celic; Svetovalni svet je marca dejal, da ta uporaba morda ne bo stroškovno učinkovita.

To je privedlo do vala javne zadrege, pravi Yasmin Sheikh, vodja politike in odnosov z javnostmi pri Anthonyju Nolanu, dobrodelni organizaciji v Londonu, ki se osredotoča na presaditve raka krvi in ​​krvnih matičnih celic. Organizacija je bila dobesedno preplavljena s poizvedbami. "Na pregledu drog smo imeli več povratnih informacij kot kdaj koli prej," pravi Sheikh. "Bilo je močno in žalostno."

Dolgoročne koristi

Eden od pomislekov svetovalnega odbora je bila negotovost glede tega, kako dolgo bodo trajali učinki Casgevyja. Na konferenci hematologije v San Diegu so raziskovalci predstavili podatke, ki kažejo, da lahko koristi v obeh pogojih trajajo vsaj pet let. Zdravljenje s Casgevyjem je zmanjšalo potrebo po transfuziji krvi pri bolnikih z β-talasemijo in zmanjšano bolnišnico ostalo pri bolnikih z boleznijo srpastih celic. Več kot 90% udeležencev z anemijo srpastih celic je poročalo, da nimajo bolečin - boleče epizode, ki jih povzroča blokada krvnih žil z nepravilno oblikovanimi krvnimi celicami - vsaj 12 zapored.

To je dokaz načela za genske terapije, ki je na tem področju spodbujal številna druga podjetja in akademske raziskovalce. Med srečanjem je Justin Eyquem, imunolog za raka na kalifornijski univerzi v San Franciscu, predstavil rezultate študij na živalih, ki so uporabile urejanje CRISPR-CAS9 za razvoj imunskih celic, ki se borijo proti raku, imenovane CAR-T celice. Paula Rio, imunologinja z avtonomne univerze v Madridu, je delila, kako testira več tehnik genske terapije, da bi razvila zdravljenje Fanconi Anemia, redke genetske motnje, ki povečuje tveganje za raka.

Drugi se držijo anemije srpastih celic. Beam Therapeutics v Cambridgeu v Massachusettsu je predstavil podatke iz prvega kliničnega preskušanja zdravljenja bolezni srpastih celic z uporabo tehnologije, imenovane baze. Ta metoda je povezana s CRISPR, vendar natančneje spreminja pramen DNK kot CRISPR. Ravni fetalnega hemoglobina se je do konca oktobra povečala na več kot 60% celotnega hemoglobina pri sedmih zdravljenih posameznikih.

Življenjska nevarnost

Takšne terapije, vključno s Casgevyjem, nosijo tveganja: Smrt udeleženca v študiji snopa je bila verjetno posledica kemoterapije, ki se uporablja za odstranjevanje nemanipuliranih krvnih matičnih celic iz telesa, kar je potrebno za ureditev urejenih celic. Ta kemoterapija, imenovana Busulfan, lahko povzroči tudi neplodnost.

Na sestanku je Beam skupaj z drugim podjetjem za gensko terapijo na osnovi Cambridgea, Prime Medicine, predstavil rezultate iz poskusov na živalih, ki so testirali načine, kako narediti postopek varnejši. Beam je uporabil protitelo, ki posebej napada krvne matične celice, da zmanjša njihovo število, druge celice pa pustijo nepoškodovane. Podjetje je nato spremenilo svojo osnovno urejanje terapije, tako da so bile urejene celice imune na zdravljenje s protitelesom. Študije na živalih kažejo, da bi ta pristop lahko deloval: urejene celice so se pri zdravljenih živalih obdržale vsaj šest mesecev.

Prime Medicine je predstavil podatke o podobnem pristopu za izogibanje kemoterapiji z uporabo novejše tehnike urejanja, znane kot Prime Montain. Prime urejanje lahko vstavi ali izbriše DNK z več natančnosti kot CRISPR -CAS9 urejanje in je bolj vsestransko kot urejanje baze.

Na splošno bi lahko bili ti pristopi in drugi ključni za postavitev genskih terapij za krvne bolezni varnejše in bolj dostopne, je na sestanku dejal John Tisdale, hematolog na Nacionalnem inštitutu za srce, pljuča in krvi v Bethesdi v Marylandu. "Način, kako trenutno to počnemo, preprosto ni razširljiv," je dodal. "Toda stvari se hitro premikajo."