CRISPR genetické inžinierstvo: pokročilé terapie na ceste na kliniku

„Casgevy preukázal jasné výhody pre všeobecné zdravie, ako aj pre fyzické, emocionálne, sociálne a funkčné blaho,“ povedal Franco Locatelli, detský hematológ a onkológ v detskej nemocnici Bambino Gesù v Ríme, ktorý prezentoval údaje. Dodal, že terapia „má potenciál poskytnúť jedinečný funkčný liek“.

Aj keď sa iné spoločnosti snažia napodobniť úspech Casgevy, zložitosť liečby a vysoká cena vyvolali obavy, že pre mnohých ľudí bude mimo dosahu.

Stuart Orkin, detský hematológ a onkológ v inštitúte Harvard Stem Cell Institute v Cambridge v štáte Massachusetts, povedal stretnutiu: „Teraz je potrebné vyvinúť účinné a bezpečné terapie, ktoré sú ľahko prístupné mnohým pacientom, ktorí by z nich mohli mať úžitok.“

Fetálny hemoglobín ako roztok

P-talasémia aj kosáčikovité bunkové anémia sú spôsobené mutáciami v jednom z génov, ktoré kódujú hemoglobín, molekulu prenášajúcu kyslík v červených krvinkách. Ina iná forma fetálnej hemoglobínu môže pomôcť vyrovnať účinky týchto mutácií, hoci ich produkcia sa zvyčajne odstavuje krátko po narodení. Casgevy používa CRISPR - CAS9 na deaktiváciu tohto genetického prepínača a na opätovné umožnenie produkcie hemoglobínu plodu.

V novembri sa Spojené kráľovstvo stalo prvou krajinou, ktorá schválila Casgevy. Americká správa potravín a liečiv nasledovala v decembri a terapia teraz schválila aj niekoľko ďalších krajín. Podľa vývojárov Vertex Pharmaceuticals v Bostone, Massachusetts a CRISPR v Zug vo Švovnom švajčiarsku bolo viac ako 45 liečebných centier na celom svete oprávnených poskytovať Casgevy.

Liečba sa však musí uskutočniť z vlastných krvných kmeňových buniek jednotlivca, ktoré môžu trvať mesiace. A krajiny naďalej bojujú s tým, ako integrovať náklady na terapiu 2,2 milióna dolárov do rozpočtov na ich zdravotnícke systémy.

Napríklad v Spojenom kráľovstve vládny poradný orgán v auguste oznámil, že liečba bude sprístupnená až 460 pacientom s ťažkou β-talasémiou prostredníctvom Národného programu zdravia. Avšak rozhodnutie o tom, či bude Casgevy sprístupnený aj ľuďom s kosáčikovou anémiou, stále čaká; Poradná rada v marci uviedla, že toto použitie nemusí byť nákladovo efektívne.

To viedlo k vlne verejného zdesenia, hovorí Yasmin Sheikh, vedúci politiky a vzťahov s verejnosťou v Anthony Nolan, charitatívnej organizácii v Londýne, ktorá sa zameriava na rakovinu krvi a transplantácie krvných kmeňových buniek. Organizácia bola doslova zaplavená otázkami. „Pri recenzii drog sme mali viac spätnej väzby ako kedykoľvek predtým,“ hovorí Sheikh. "Bolo to silné a smutné."

Dlhodobé výhody

Jedným z obáv poradných panelov bola neistota o tom, ako dlho vydrží Casgevyho účinky. Na konferencii o hematologii v San Diegu vedci predstavili údaje, ktoré ukazujú, že prínosy v oboch podmienkach môžu trvať najmenej päť rokov. Liečba s Casgevy znížila potrebu krvných transfúzií u pacientov s β-talasémiou a znížená nemocničná pobyt u pacientov s kosáčikovitými chorobami. Viac ako 90% účastníkov s kosáčikovitou anémiou uviedlo, že nemali žiadne krízy na bolesť - bolestivé epizódy spôsobené blokáciou krvných ciev chybnými krvinkami - najmenej 12 po sebe idúcich mesiacov.

Toto je dôkaz princípu génových terapií, ktorý podporoval rôzne spoločnosti a akademických výskumných pracovníkov v tejto oblasti. Počas stretnutia predstavil Justin Eyquem, imunology rakoviny na Kalifornskej univerzite v San Franciscu výsledky zo štúdií na zvieratách, ktoré použili úpravu CRISPR-CAS9 na vývoj imunitných buniek bojujúcich proti rakovine nazývaným CAR-T bunky. Paula Rio, imunologtka na autonómnej univerzite v Madride, sa podelila o to, ako testuje niekoľko techník génovej terapie na vývoj liečby anémie Fanconi, zriedkavej genetickej poruchy, ktorá zvyšuje riziko rakoviny.

Iní sa držia kosáčikovitých buniek. Beam Therapeutics v Cambridge v štáte Massachusetts predstavil údaje z prvej klinickej skúšky liečby kosáčikovitých chorôb pomocou technológie nazývanej základná úpravy. Táto metóda súvisí s CRISPR, ale robí presnejšie zmeny v DNA vlákne ako CRISPR. Hladiny fetálneho hemoglobínu sa do konca októbra zvýšili na viac ako 60% celkového hemoglobínu u siedmich liečených jedincov.

Život ohrozujúce riziká

Takéto terapie, vrátane Casgevy, nesú riziká: Smrť účastníka štúdie lúča bola pravdepodobne výsledkom chemoterapie použitej na odstránenie nemenitovaných krvných kmeňových buniek z tela, čo je potrebné na vytvorenie priestoru pre upravené bunky. Táto chemoterapia nazývaná busulfan môže tiež spôsobiť neplodnosť.

Na stretnutí spoločnosť Beam spolu s ďalšou spoločnosťou Gene Therapy založená na Cambridge, Prime Medicine, predstavovala výsledky z experimentov zvierat, ktoré testovali spôsoby, ako zvýšiť bezpečnosť procesu. Beam použil protilátku, ktorá špecificky útočí na krvné kmeňové bunky na zníženie ich počtu, ale ponecháva iné bunky nezranené. Spoločnosť potom modifikovala svoju terapiu úpravy základných úprav, takže upravené bunky boli imunitné voči liečbe protilátkou. Štúdie na zvieratách naznačili, že tento prístup by mohol fungovať: Upravené bunky pretrvávajú u ošetrených zvierat najmenej šesť mesiacov.

Spoločnosť Prime Medicine prezentovala údaje o podobnom prístupe k tomu, aby sa predišlo chemoterapii pomocou novšej úpravy známej ako Prime Editing. Hlavná editácia môže vložiť alebo vymazať DNA s presnosťou ako úpravy CRISPR - CAS9 a je univerzálnejšia ako úpravy základne.

Celkovo by tieto prístupy a ďalšie by mohli byť rozhodujúce pre výrobu génových terapií pre choroby krvi bezpečnejšie a prístupnejšie, uviedol na stretnutí John Tisdale, hematológ Národného srdca, pľúc a krvi v Bethesde v Marylande. "Spôsob, akým to v súčasnosti robíme, nie je jednoducho škálovateľné," dodal. "Ale veci sa pohybujú rýchlo."