Inżynieria genetyczna CRISPR: Zaawansowane terapie w drodze do kliniki

„Casgevy wykazał wyraźne korzyści dla ogólnego stanu zdrowia, a także dobrego samopoczucia fizycznego, emocjonalnego, społecznego i funkcjonalnego” – powiedział Franco Locatelli, hematolog i onkolog dziecięcy w szpitalu dziecięcym Bambino Gesù w Rzymie, który przedstawił dane. Dodał, że terapia „może zapewnić unikalne lekarstwo funkcjonalne”.

Choć inne firmy próbują naśladować sukces Casgevy’ego, złożoność leczenia i wysoka cena wzbudziły obawy, że dla wielu osób będzie ono poza zasięgiem.

Stuart Orkin, hematolog dziecięcy i onkolog z Harvard Stem Cell Institute w Cambridge w stanie Massachusetts, powiedział zgromadzonym: „Obecnie konieczne jest opracowanie skutecznych i bezpiecznych terapii, które byłyby łatwo dostępne dla wielu pacjentów, którzy mogliby z nich skorzystać”.

Hemoglobina płodowa w postaci roztworu

Zarówno β-talasemia, jak i anemia sierpowata są spowodowane mutacjami w jednym z genów kodujących hemoglobinę, cząsteczkę przenoszącą tlen w czerwonych krwinkach. Inna, płodowa postać hemoglobiny może pomóc zrównoważyć skutki tych mutacji, chociaż ich produkcja zwykle kończy się wkrótce po urodzeniu. Casgevy wykorzystuje CRISPR – Cas9, aby dezaktywować ten przełącznik genetyczny i ponownie umożliwić produkcję hemoglobiny płodowej.

W listopadzie ubiegłego roku Wielka Brytania stała się pierwszym krajem, który zatwierdził Casgevy. W grudniu w jej ślady poszła amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków, a obecnie kilka innych krajów również zatwierdziło tę terapię. Według twórców Vertex Pharmaceuticals z Bostonu w stanie Massachusetts i CRISPR Therapeutics z Zug w Szwajcarii ponad 45 ośrodków terapeutycznych na całym świecie zostało upoważnionych do świadczenia leku Casgevy.

Jednakże leczenie musi odbywać się z wykorzystaniem własnych komórek macierzystych danej osoby, co może zająć miesiące. Kraje w dalszym ciągu borykają się z problemem włączenia kosztu terapii wynoszącej 2,2 miliona dolarów do budżetów systemów opieki zdrowotnej.

Na przykład w Wielkiej Brytanii rządowy organ doradczy ogłosił w sierpniu, że w ramach krajowego programu opieki zdrowotnej możliwe będzie leczenie nawet 460 pacjentów z ciężką β-talasemią. Jednak decyzja, czy lek Casgevy będzie dostępny także dla osób chorych na anemię sierpowatą, nadal nie została podjęta; Rada Doradcza stwierdziła w marcu, że takie zastosowanie może nie być opłacalne.

Wywołało to falę publicznej konsternacji, mówi Yasmin Sheikh, dyrektor ds. polityki i public relations w Anthony Nolan, londyńskiej organizacji charytatywnej skupiającej się na nowotworach krwi i przeszczepach komórek macierzystych krwi. Organizacja została dosłownie zasypana zapytaniami. „Otrzymaliśmy więcej opinii na temat przeglądu leku niż kiedykolwiek wcześniej” – mówi Sheikh. „To było mocne i smutne”.

Korzyści długoterminowe

Jedną z obaw panelu doradczego była niepewność co do tego, jak długo utrzymają się skutki Casgevy'ego. Na konferencji hematologicznej w San Diego badacze przedstawili dane wskazujące, że korzyści w obu schorzeniach mogą utrzymywać się przez co najmniej pięć lat. Leczenie lekiem Casgevy zmniejszyło potrzebę transfuzji krwi u pacjentów z β-talasemią i skróciło czas hospitalizacji pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Ponad 90% uczestników cierpiących na anemię sierpowatokrwinkową zgłosiło, że przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy nie odczuwało żadnych przełomów bólowych – bolesnych epizodów spowodowanych blokowaniem naczyń krwionośnych przez zniekształcone krwinki.

Jest to dowód na zasadność terapii genowych, który zachęcił wiele innych firm i badaczy akademickich w tej dziedzinie. Podczas spotkania Justin Eyquem, immunolog zajmujący się nowotworami na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco, przedstawił wyniki badań na zwierzętach, w których wykorzystano edycję CRISPR-Cas9 do opracowania zwalczających raka komórek odpornościowych zwanych komórkami CAR-T. Paula Rio, immunolog z Uniwersytetu Autonomicznego w Madrycie, opowiedziała, jak testuje kilka technik terapii genowej w celu opracowania metody leczenia niedokrwistości Fanconiego – rzadkiej choroby genetycznej zwiększającej ryzyko raka.

Inni cierpią na anemię sierpowatokrwinkową. Firma Beam Therapeutics z Cambridge w stanie Massachusetts przedstawiła dane z pierwszego badania klinicznego dotyczącego leczenia niedokrwistości sierpowatokrwinkowej przy użyciu technologii zwanej edycją bazową. Metoda ta jest spokrewniona z CRISPR, ale pozwala na bardziej precyzyjne zmiany w nici DNA niż CRISPR. Do końca października u siedmiu leczonych osób poziom hemoglobiny płodowej wzrósł do ponad 60% całkowitej hemoglobiny.

Zagrożenia zagrażające życiu

Takie terapie, w tym Casgevy, niosą ze sobą ryzyko: śmierć uczestnika badania Beam była prawdopodobnie wynikiem chemioterapii stosowanej w celu usunięcia z organizmu niezmanipulowanych komórek macierzystych krwi, co jest niezbędne, aby zrobić miejsce dla edytowanych komórek. Ta chemioterapia, zwana busulfanem, może również powodować niepłodność.

Na spotkaniu Beam wraz z inną firmą zajmującą się terapią genową z siedzibą w Cambridge, Prime Medicine, przedstawili wyniki eksperymentów na zwierzętach, w ramach których testowano sposoby zwiększenia bezpieczeństwa procesu. Beam użył przeciwciała, które specyficznie atakuje komórki macierzyste krwi, aby zmniejszyć ich liczbę, pozostawiając inne komórki nienaruszone. Następnie firma zmodyfikowała swoją terapię polegającą na edycji zasad, tak aby edytowane komórki były odporne na leczenie przeciwciałem. Badania na zwierzętach sugerują, że to podejście może się sprawdzić: zmodyfikowane komórki utrzymywały się u leczonych zwierząt przez co najmniej sześć miesięcy.

Firma Prime Medicine przedstawiła dane dotyczące podobnego podejścia do unikania chemioterapii przy użyciu nowszej techniki edycji znanej jako montaż główny. Edycja Prime umożliwia wstawianie lub usuwanie DNA z większą precyzją niż edycja CRISPR – Cas9 i jest bardziej wszechstronna niż edycja podstawowa.

Ogólnie rzecz biorąc, te i inne podejścia mogą mieć kluczowe znaczenie dla uczynienia terapii genowych chorób krwi bezpieczniejszymi i bardziej dostępnymi, powiedział na spotkaniu John Tisdale, hematolog z National Heart, Lung and Blood Institute w Bethesda w stanie Maryland. „Obecny sposób, w jaki to robimy, jest po prostu nieskalowalny” – dodał. „Ale sprawy toczą się szybko”.