CRISPR Genetic Engineering: Avanserte terapier på vei til klinikken

"Casgevy viste klare fordeler for generell helse, så vel som for fysisk, emosjonell, sosial og funksjonell velvære," sa Franco Locatelli, pediatrisk hematolog og onkolog ved Bambino Gesù Children's Hospital i Roma, som presenterte dataene. Han la til at terapien "har potensial til å gi en unik funksjonell kur."

Selv om andre selskaper prøver å etterligne Casgevys suksess, har behandlingens kompleksitet og høye pris vekket bekymring for at den vil være utenfor rekkevidde for mange mennesker.

Stuart Orkin, en pediatrisk hematolog og onkolog ved Harvard Stem Cell Institute i Cambridge, Massachusetts, sa til møtet: "Imperativet nå er å utvikle effektive og sikre terapier som er lett tilgjengelige for de mange pasientene som kan dra nytte av dem."

Foster hemoglobin som en løsning

Både ß-thalassemia og sigdcelleanemi er forårsaket av mutasjoner i et av genene som koder for hemoglobin, det oksygenbærende molekylet i røde blodlegemer. En annen, fosterform av hemoglobin kan bidra til å oppveie effekten av disse mutasjonene, selv om produksjonen deres typisk stenger kort tid etter fødselen. Casgevy bruker CRISPR - CAS9 for å deaktivere denne genetiske bryteren og muliggjøre produksjon av fosterhemoglobin igjen.

I november i fjor ble Storbritannia det første landet som godkjente Casgevy. U.S. Food and Drug Administration fulgte etter i desember, og flere andre land har nå også godkjent terapien. Mer enn 45 behandlingssentre over hele verden har fått fullmakt til å gi Casgevy, ifølge utviklere Vertex Pharmaceuticals i Boston, Massachusetts og CRISPR Therapeutics i Zug, Sveits.

Imidlertid må behandlingen lages fra individets egne blodstamceller, som kan ta måneder. Og land fortsetter å slite med hvordan man integrerer kostnadene for $ 2,2 millioner terapi i helsesystemets budsjetter.

I Storbritannia kunngjorde for eksempel et rådgivende organ fra regjeringen i august at behandling vil bli gjort tilgjengelig for opptil 460 pasienter med alvorlig ß-thalassemia gjennom det nasjonale helseprogrammet. Imidlertid er det fortsatt en beslutning om Casgevy vil bli gjort tilgjengelig for personer med sigdcelleanemi er fremdeles i påvente; Det rådgivende rådet sa i mars at denne bruken kanskje ikke er kostnadseffektiv.

Dette førte til en bølge av offentlig konsternasjon, sier Yasmin Sheikh, politikkleder og PR ved Anthony Nolan, en veldedighet i London som fokuserer på blodkreft og blodstamcelletransplantasjoner. Organisasjonen ble bokstavelig talt oversvømmet med henvendelser. "Vi hadde flere tilbakemeldinger enn noen gang før på en narkotikaanmeldelse," sier Sheikh. "Det var kraftig og trist."

Langsiktige fordeler

Et av rådgivende panelets bekymring var usikkerhet om hvor lenge Casgevys effekter vil vare. På Hematology Conference i San Diego presenterte forskere data som viser at fordeler under begge forhold kan vare i minst fem år. Behandling med Casgevy reduserte behovet for blodoverføring hos pasienter med ß-thalassemia og redusert sykehusopphold hos pasienter med sigdcellesykdom. Over 90% av deltakerne med sigdcelleanemi rapporterte at de ikke hadde smertekriser - smertefulle episoder forårsaket av blokkering av blodkar av misdannede blodceller - i minst 12 måneder på rad.

Dette er et bevis på prinsippet for genterapi som har oppmuntret en rekke andre selskaper og akademiske forskere på området. Under møtet presenterte Justin Eyquem, en kreftimmunolog ved University of California, San Francisco, resultater fra dyreforsøk som brukte CRISPR-CAS9-redigering for å utvikle kreftbekjempende immunceller kalt CAR-T-celler. Paula Rio, en immunolog ved det autonome universitetet i Madrid, delte hvordan hun tester flere genterapiteknikker for å utvikle en behandling for Fanconi -anemi, en sjelden genetisk lidelse som øker risikoen for kreft.

Andre holder seg til sigdcelleanemi. Beam Therapeutics i Cambridge, Massachusetts, presenterte data fra den første kliniske studien av en behandling for sigdcellesykdom ved bruk av en teknologi som kalles base redigering. Denne metoden er relatert til CRISPR, men gjør mer presise endringer i DNA -strengen enn CRISPR. Foster hemoglobinnivået steg til mer enn 60% av total hemoglobin hos syv behandlede individer innen utgangen av oktober.

Livstruende risiko

Slike terapier, inkludert Casgevy, bærer risikoer: Dødsfallet til en deltaker i strålestudien var sannsynligvis et resultat av cellegift som ble brukt til å fjerne umanipulerte blodstamceller fra kroppen, noe som er nødvendig for å gi rom for de redigerte cellene. Denne cellegiftet, kalt busulfan, kan også forårsake infertilitet.

På møtet presenterte Beam sammen med et annet Cambridge-basert genterapiselskap, Prime Medicine, resultater fra dyreforsøk som testet måter å gjøre prosessen tryggere på. Stråle brukte et antistoff som spesifikt angriper blodstamceller for å redusere antall, men etterlater andre celler uskadd. Selskapet modifiserte deretter sin grunnredigeringsbehandling slik at de redigerte cellene var immun mot behandling med antistoffet. Dyrestudier antydet at denne tilnærmingen kan fungere: Redigerte celler vedvarte hos behandlede dyr i minst seks måneder.

Prime Medicine presenterte data om en lignende tilnærming til å unngå cellegift ved bruk av en nyere redigeringsteknikk kjent som Prime Editing. Prime -redigering kan sette inn eller slette DNA med mer presisjon enn CRISPR - CAS9 -redigering og er mer allsidig enn basedigering.

Totalt sett kan disse tilnærmingene og andre være avgjørende for å lage genterapi for blodsykdommer tryggere og mer tilgjengelige, sa John Tisdale, en hematolog ved National Heart, Lung og Blood Institute i Bethesda, Maryland, på møtet. "Slik vi for øyeblikket gjør det er rett og slett ikke skalerbar," la han til. "Men ting beveger seg raskt."