CRISPR gēnu inženierija: uzlabotas terapijas ceļā uz klīniku

"Cirpgevy parādīja skaidrus ieguvumus vispārējai veselībai, kā arī fiziskai, emocionālai, sociālai un funkcionālai labklājībai," sacīja Franko Locatelli, bērnu hematologs un onkologs Bambino Gesù bērnu slimnīcā Romā, kurš iepazīstināja ar datiem. Viņš piebilda, ka terapijai “ir potenciāls nodrošināt unikālu funkcionālu izārstēšanu”.

Lai arī citi uzņēmumi mēģina līdzināties Casegevy panākumiem, ārstēšanas sarežģītība un augstā cena ir radījuši bažas, ka daudziem cilvēkiem tā būs nepieejama.

Stjuarts Orkins, pediatrijas hematologs un onkologs Hārvardas STEM šūnu institūtā Kembridžā, Masačūsetsā, sanāksmei sacīja: "Tagad ir jāizstrādā efektīva un droša terapija, kas ir viegli pieejama daudzajiem pacientiem, kuri no viņiem varētu gūt labumu."

Augļa hemoglobīns kā šķīdums

Gan β-talasēmiju, gan sirpjveida šūnu anēmiju izraisa mutācijas vienā no gēniem, kas kodē hemoglobīnu, skābekļa nesošo molekulu sarkano asins šūnās. Atšķirīga, augļa hemoglobīna forma var palīdzēt kompensēt šo mutāciju iedarbību, lai gan viņu ražošana parasti izslēdzas neilgi pēc piedzimšanas. Casgevy izmanto CRISPR - CAS9, lai deaktivizētu šo ģenētisko slēdzi un ļautu atkal ražot augļa hemoglobīnu.

Pagājušā gada novembrī Lielbritānija kļuva par pirmo valsti, kas apstiprināja Cillevy. ASV Pārtikas un zāļu pārvalde sekoja šim piemēram, un arī vairākas citas valstis ir apstiprinājušas terapiju. Saskaņā ar izstrādātājiem Vertex Pharmaceuticals Bostonā, Masačūsetsā un CRISPR terapijas līdzekļos Zugā, Šveicē, ir pilnvaroti nodrošināt Casgevy vairāk nekā 45 ārstēšanas centru.

Tomēr ārstēšana jāveic no paša indivīda asins cilmes šūnām, kas var aizņemt mēnešus. Un valstis turpina cīnīties ar to, kā integrēt 2,2 miljonu dolāru terapijas izmaksas viņu veselības sistēmas budžetos.

Piemēram, Apvienotajā Karalistē valdības konsultatīvā institūcija augustā paziņoja, ka ārstēšana būs pieejama līdz 460 pacientiem ar smagu β-talasēmiju, izmantojot Nacionālo veselības programmu. Tomēr joprojām tiek izskatīts lēmums par to, vai Cilevy būs pieejams arī cilvēkiem ar sirpjveida šūnu anēmiju; Padomdevēja padome martā sacīja, ka šī izmantošana varētu nebūt rentabla.

Tas izraisīja sabiedrības sašutuma vilni, saka Jasmin Šeihs, Entonija Nolana politikas un sabiedrisko attiecību vadītājs, labdarības organizācija Londonā, kas koncentrējas uz asins vēzi un asins cilmes šūnu transplantācijas. Organizāciju burtiski pārpludināja izmeklēšana. “Mums bija vairāk atsauksmju nekā jebkad agrāk par narkotiku pārskatīšanu,” saka Šeihs. "Tas bija spēcīgs un skumjš."

Ilgtermiņa ieguvumi

Viena no konsultatīvās komisijas bažām bija nenoteiktība par to, cik ilgi Casgevy efekti saglabāsies. Hematoloģijas konferencē Sandjego pētnieki sniedza datus, kas parāda, ka ieguvumi abos apstākļos var ilgt vismaz piecus gadus. Ārstēšana ar Casgevy samazināja nepieciešamību pēc asins pārliešanas pacientiem ar β-talasēmiju un samazināja slimnīcu uzturēšanos pacientiem ar sirpjveida šūnu slimību. Vairāk nekā 90% dalībnieku ar sirpjveida šūnu anēmiju ziņoja, ka vismaz 12 mēnešus pēc kārtas nav sāpju krīžu - sāpīgas epizodes, ko izraisa asinsvadu aizsprostojums ar kroplībām.

Tas ir principa pierādījums gēnu terapijai, kas ir veicinājusi dažādus citus uzņēmumus un akadēmiskos pētniekus šajā jomā. Sanāksmes laikā Džastins Eyquem, Kalifornijas Universitātes Sanfrancisko vēža imunologs, iepazīstināja ar pētījumu ar dzīvniekiem rezultātiem, kas izmantoja CRISPR-CAS9 rediģēšanu, lai attīstītu vēzi cīnās imūnās šūnas, ko sauc par CAR-T šūnām. Paula Rio, Madrides autonomās universitātes imunologs, dalījās, kā viņa testē vairākas gēnu terapijas metodes, lai attīstītu fankoni anēmijas ārstēšanu - retu ģenētisku traucējumu, kas palielina vēža risku.

Citi pieturas pie sirpjveida šūnu anēmijas. Beam Therapeutics Kembridžā, Masačūsetsā, iepazīstināja ar savu pirmo klīnisko pētījumu par sirpjveida šūnu slimības ārstēšanu, izmantojot tehnoloģiju, ko sauc par bāzes rediģēšanu. Šī metode ir saistīta ar CRISPR, bet padara precīzākas izmaiņas DNS virknē nekā CRISPR. Augļa hemoglobīna līmenis līdz oktobra beigām pieauga līdz vairāk nekā 60% no kopējā hemoglobīna septiņiem ārstētiem indivīdiem.

Dzīvībai bīstami riski

Šādas terapijas, ieskaitot Casgevy, ir riski: Beam pētījuma dalībnieka nāve, iespējams, bija ķīmijterapijas rezultāts, ko no ķermeņa tika izmantots nemanipulētas asins cilmes šūnas, kas ir nepieciešams, lai padarītu vietu rediģētajām šūnām. Šī ķīmijterapija, ko sauc par Busulfanu, var izraisīt arī neauglību.

Sanāksmē Beams kopā ar citu Kembridžā balstītu gēnu terapijas uzņēmumu Prime Medicine sniedza rezultātus no dzīvnieku eksperimentiem, kas pārbaudīja procesu drošāku veidus. Sija izmantoja antivielu, kas īpaši uzbrūk asins cilmes šūnām, lai samazinātu to skaitu, bet citas šūnas atstāj neskartu. Pēc tam uzņēmums modificēja savu bāzes rediģēšanas terapiju tā, lai rediģētās šūnas būtu imūnas pret ārstēšanu ar antivielu. Pētījumi ar dzīvniekiem liecināja, ka šī pieeja varētu darboties: rediģētas šūnas saglabājās ārstētiem dzīvniekiem vismaz sešus mēnešus.

Prime Medicine iepazīstināja ar datiem par līdzīgu pieeju, lai izvairītos no ķīmijterapijas, izmantojot jaunāku rediģēšanas paņēmienu, kas pazīstams kā galvenā rediģēšana. Galvenā rediģēšana var ievietot vai izdzēst DNS ar lielāku precizitāti nekā CRISPR - CAS9 rediģēšana un ir daudzpusīgāka nekā bāzes rediģēšana.

Kopumā šīs pieejas un citas varētu būt izšķirošas, lai padarītu gēnu terapiju asins slimībām drošāku un pieejamāku, sanāksmē sacīja Hematologs Džons Tisdeils Nacionālajā sirdī, plaušās un asins institūtā Bethesdā, Merilendā. "Tas, kā mēs šobrīd to darām, vienkārši nav mērogojams," viņš piebilda. "Bet lietas ātri virzās."