CRISPR genetski inženjering: Napredne terapije na putu do klinike

"Casgevy je pokazao jasne koristi za opće zdravlje, kao i za fizičko, emocionalno, socijalno i funkcionalno blagostanje", rekao je Franco Locatelli, pedijatrijski hematolog i onkolog u dječjoj bolnici Bambino Gesù u Rimu, koji je predstavio podatke. Dodao je da terapija "ima potencijal pružiti jedinstveni funkcionalni lijek."

Iako druge tvrtke pokušavaju oponašati Casgevyjev uspjeh, složenost liječenja i visoka cijena izazvali su zabrinutosti da će za mnoge ljude biti izvan dosega.

Stuart Orkin, pedijatrijski hematolog i onkolog na Institutu za matične ćelije Harvard u Cambridgeu u Massachusettsu, rekao je za sastanka: "Imperativ je sada razviti učinkovite i sigurne terapije koje su lako dostupne mnogim pacijentima koji bi mogli imati koristi od njih."

Fetalni hemoglobin kao otopina

I β-talasemija i anemija srpastih stanica uzrokovane su mutacijama u jednom od gena koji kodiraju hemoglobin, molekulu koja nosi kisik u crvenim krvnim stanicama. Drugačiji, fetalni oblik hemoglobina može pomoći u nadoknadi učinaka ovih mutacija, iako se njihova proizvodnja obično zatvara ubrzo nakon rođenja. Casgevy koristi CRISPR -CAS9 za deaktiviranje ovog genetskog prekidača i ponovno omogućavanje proizvodnje fetalnog hemoglobina.

Prošlog studenog, Velika Britanija postala je prva zemlja koja je odobrila Casgevy. Američka uprava za hranu i lijekove slijedila je u prosincu, a nekoliko drugih zemalja sada je također odobrilo terapiju. Više od 45 centara za liječenje širom svijeta ovlašteno je pružiti kasige, prema programerima Vertex Pharmaceuticals u Bostonu, Massachusettsu i CRISPR terapeuticima u Zugu u Švicarskoj.

Međutim, liječenje mora biti napravljeno od vlastitih matičnih stanica krvi, što može potrajati mjesecima. A zemlje se i dalje bore s tim kako integrirati troškove terapije od 2,2 milijuna dolara u svoje proračune za zdravstveni sustav.

U Velikoj Britaniji, na primjer, vladino savjetodavno tijelo objavilo je u kolovozu da će liječenje biti dostupno do 460 bolesnika s teškom β-talasemijom kroz Nacionalni zdravstveni program. Međutim, odluka o tome hoće li kasatna biti dostupna i osobama s anemijom srpastih stanica još uvijek je u tijeku; Savjetodavno vijeće reklo je u ožujku da ova upotreba možda nije isplativa.

To je dovelo do vala javne zaprepaštenosti, kaže Yasmin Sheikh, šef politike i odnosa s javnošću u Anthonyju Nolanu, dobrotvornoj organizaciji u Londonu koja se fokusira na karcinom krvi i transplantacije matičnih stanica krvi. Organizacija je doslovno poplavljena ispitivanjima. "Imali smo više povratnih informacija nego ikad prije na pregledu droge", kaže Sheikh. "Bilo je moćno i tužno."

Dugoročne koristi

Jedna od briga savjetodavnog vijeća bila je neizvjesnost o tome koliko će dugo trajati Casgevyjevi učinci. Na konferenciji o hematologiji u San Diegu, istraživači su predstavili podatke koji pokazuju da koristi u oba uvjeta mogu trajati najmanje pet godina. Liječenje kasigemnim smanjilo je potrebu za transfuzijom krvi u bolesnika s β-talasemijom i smanjenim boravkom u bolnici u bolesnika sa bolešću srpastih stanica. Preko 90% sudionika sa anemijom srpastih stanica izvijestilo je da nemaju krize boli - bolne epizode uzrokovane blokadom krvnih žila od strane krvnih zrnaca - najmanje 12 uzastopnih mjeseci.

To je dokaz principa za genske terapije koji je potaknuo razne druge tvrtke i akademske istraživače na tom području. Tijekom sastanka, Justin Eyquem, imunolog raka na Kalifornijskom sveučilištu u San Franciscu, predstavio je rezultate studija na životinjama koje su koristile CRISPR-CAS9 uređivanje za razvoj imunoloških stanica koje se bore protiv raka zvane CAR-T stanica. Paula Rio, imunolog sa autonomnog sveučilišta u Madridu, podijelila je kako testira nekoliko tehnika genske terapije kako bi razvio liječenje Fanconijeve anemije, rijetkog genetskog poremećaja koji povećava rizik od raka.

Drugi se drže anemije srpastih stanica. Terapeutici snopa u Cambridgeu, Massachusetts, predstavili su podatke iz svog prvog kliničkog ispitivanja liječenja bolesti srpastih stanica koristeći tehnologiju nazvanu uređivanje baze. Ova je metoda povezana s CRISPR -om, ali čini preciznije promjene u nizu DNK od CRISPR -a. Razine fetalnog hemoglobina porasle su na više od 60% ukupnog hemoglobina u sedam liječenih pojedinaca do kraja listopada.

Po život opasnim rizicima

Takve terapije, uključujući Casgevy, nose rizike: smrt sudionika u studiji snopa vjerojatno je rezultat kemoterapije koja se koristi za uklanjanje nemanipuliranih matičnih stanica krvi iz tijela, što je potrebno za izradu mjesta za uređene stanice. Ova kemoterapija, nazvana Busulfan, također može uzrokovati neplodnost.

Na sastanku je Beam, zajedno s drugom tvrtkom za gensku terapiju sa sjedištem u Cambridgeu, Prime Medicine, predstavio rezultate eksperimenta na životinjama koji su testirali načine kako postupak učiniti sigurnijim. Greda je koristila antitijelo koje posebno napada matične stanice krvi kako bi smanjio njihov broj, ali ostale druge stanice neozlijeđene. Tvrtka je zatim modificirala svoju terapiju za uređivanje baze tako da su uređene stanice bile imune na liječenje antitijelom. Studije na životinjama sugerirale su da bi ovaj pristup mogao funkcionirati: Uređene stanice ustrajale su na liječenim životinjama najmanje šest mjeseci.

Prime Medicine predstavio je podatke o sličnom pristupu izbjegavanju kemoterapije koristeći noviju tehniku ​​uređivanja poznate kao Prime Uređivanje. Prime uređivanje može umetnuti ili izbrisati DNK s više preciznosti od uređivanja CRISPR -CAS9 i svestranije je od uređivanja baze.

Općenito, ovi pristupi i drugi mogli bi biti ključni za postavljanje genskih terapija za krvne bolesti sigurnijim i pristupačnijim, John Tisdale, hematolog u Nacionalnom institutu za srce, pluća i krv u Bethesdi, Maryland, rekao je na sastanku. "Način na koji to trenutno radimo jednostavno nije skalabilan", dodao je. "Ali stvari se brzo kreću."