Ingeniería genética CRISPR: Terapias avanzadas camino a la clínica

"Casgevy mostró claros beneficios para la salud general, así como para el bienestar físico, emocional, social y funcional", dijo Franco Locatelli, hematólogo y oncólogo pediátrico del Hospital Infantil Bambino Gesù de Roma, quien presentó los datos. Añadió que la terapia "tiene el potencial de proporcionar una cura funcional única".

Aunque otras empresas están intentando emular el éxito de Casgevy, la complejidad y el alto precio del tratamiento han generado preocupaciones de que estará fuera del alcance de muchas personas.

Stuart Orkin, hematólogo y oncólogo pediátrico del Instituto de Células Madre de Harvard en Cambridge, Massachusetts, dijo en la reunión: "El imperativo ahora es desarrollar terapias efectivas y seguras que sean fácilmente accesibles para los muchos pacientes que podrían beneficiarse de ellas".

Hemoglobina fetal como solución.

Tanto la β-talasemia como la anemia falciforme son causadas por mutaciones en uno de los genes que codifican la hemoglobina, la molécula transportadora de oxígeno en los glóbulos rojos. Una forma fetal diferente de hemoglobina puede ayudar a compensar los efectos de estas mutaciones, aunque su producción normalmente se detiene poco después del nacimiento. Casgevy utiliza CRISPR-Cas9 para desactivar este interruptor genético y permitir nuevamente la producción de hemoglobina fetal.

En noviembre pasado, el Reino Unido se convirtió en el primer país en aprobar Casgevy. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos hizo lo mismo en diciembre, y varios otros países también han aprobado la terapia. Más de 45 centros de tratamiento en todo el mundo han sido autorizados para proporcionar Casgevy, según los desarrolladores Vertex Pharmaceuticals en Boston, Massachusetts, y CRISPR Therapeutics en Zug, Suiza.

Sin embargo, el tratamiento debe realizarse a partir de las células madre sanguíneas del propio individuo, lo que puede llevar meses. Y los países siguen luchando por integrar el costo de la terapia de 2,2 millones de dólares en los presupuestos de sus sistemas de salud.

En el Reino Unido, por ejemplo, un organismo asesor gubernamental anunció en agosto que el tratamiento estaría disponible para hasta 460 pacientes con β-talasemia grave a través del programa nacional de salud. Sin embargo, aún está pendiente una decisión sobre si Casgevy también estará disponible para personas con anemia falciforme; El Consejo Asesor dijo en marzo que este uso podría no ser rentable.

Esto provocó una ola de consternación pública, dice Yasmin Sheikh, jefa de políticas y relaciones públicas de Anthony Nolan, una organización benéfica de Londres que se centra en el cáncer de sangre y los trasplantes de células madre sanguíneas. La organización se vio literalmente inundada de consultas. "Recibimos más comentarios que nunca sobre una revisión de medicamentos", dice Sheikh. "Fue poderoso y triste".

Beneficios a largo plazo

Una de las preocupaciones del panel asesor fue la incertidumbre sobre cuánto durarán los efectos de Casgevy. En la conferencia de hematología en San Diego, los investigadores presentaron datos que muestran que los beneficios en ambas condiciones pueden durar al menos cinco años. El tratamiento con Casgevy redujo la necesidad de transfusiones de sangre en pacientes con β-talasemia y redujo las estancias hospitalarias en pacientes con anemia de células falciformes. Más del 90% de los participantes con anemia falciforme informaron que no habían tenido crisis de dolor (episodios dolorosos causados ​​por la obstrucción de los vasos sanguíneos por células sanguíneas malformadas) durante al menos 12 meses consecutivos.

Esta es una prueba de principio para las terapias génicas que ha alentado a otras empresas e investigadores académicos en este campo. Durante la reunión, Justin Eyquem, inmunólogo oncológico de la Universidad de California en San Francisco, presentó los resultados de estudios en animales que utilizaron la edición CRISPR-Cas9 para desarrollar células inmunitarias que combaten el cáncer llamadas células CAR-T. Paula Río, inmunóloga de la Universidad Autónoma de Madrid, compartió cómo está probando varias técnicas de terapia génica para desarrollar un tratamiento para la anemia de Fanconi, un trastorno genético poco común que aumenta el riesgo de cáncer.

Otros siguen padeciendo anemia falciforme. Beam Therapeutics en Cambridge, Massachusetts, presentó datos de su primer ensayo clínico de un tratamiento para la anemia de células falciformes utilizando una tecnología llamada edición de bases. Este método está relacionado con CRISPR, pero realiza cambios más precisos en la cadena de ADN que CRISPR. Los niveles de hemoglobina fetal aumentaron a más del 60% de la hemoglobina total en siete personas tratadas a finales de octubre.

Riesgos que amenazan la vida

Estas terapias, incluida Casgevy, conllevan riesgos: la muerte de un participante en el estudio Beam probablemente fue el resultado de la quimioterapia utilizada para eliminar del cuerpo células madre sanguíneas no manipuladas, lo cual es necesario para dejar espacio para las células editadas. Esta quimioterapia, llamada busulfano, también puede causar infertilidad.

En la reunión, Beam, junto con otra empresa de terapia génica con sede en Cambridge, Prime Medicine, presentó resultados de experimentos con animales que probaron formas de hacer que el proceso sea más seguro. Beam utilizó un anticuerpo que ataca específicamente las células madre sanguíneas para reducir su número pero deja otras células ilesas. Luego, la compañía modificó su terapia de edición de bases para que las células editadas fueran inmunes al tratamiento con el anticuerpo. Los estudios en animales sugirieron que este enfoque podría funcionar: las células editadas persistieron en los animales tratados durante al menos seis meses.

Prime Medicine presentó datos sobre un enfoque similar para evitar la quimioterapia utilizando una técnica de edición más nueva conocida como edición principal. La edición principal puede insertar o eliminar ADN con más precisión que la edición CRISPR-Cas9 y es más versátil que la edición básica.

En general, estos enfoques y otros podrían ser cruciales para hacer que las terapias genéticas para enfermedades de la sangre sean más seguras y accesibles, dijo en la reunión John Tisdale, hematólogo del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre en Bethesda, Maryland. "La forma en que lo hacemos actualmente simplemente no es escalable", añadió. "Pero las cosas están avanzando rápidamente".