CRISPR Γενετική Μηχανική: Προηγμένες θεραπείες στο δρόμο προς την κλινική

"Ο Casgevy έδειξε σαφή οφέλη για τη γενική υγεία, καθώς και για τη σωματική, συναισθηματική, κοινωνική και λειτουργική ευημερία", δήλωσε ο Franco Locatelli, παιδιατρικός αιματολόγος και ογκολόγος στο Παιδικό Νοσοκομείο Bambino Gesù στη Ρώμη, ο οποίος παρουσίασε τα δεδομένα. Πρόσθεσε ότι η θεραπεία "έχει τη δυνατότητα να παρέχει μια μοναδική λειτουργική θεραπεία".

Παρόλο που άλλες εταιρείες προσπαθούν να μιμηθούν την επιτυχία του Casgevy, η πολυπλοκότητα της θεραπείας και η υψηλή τιμή έχουν προκαλέσει ανησυχίες ότι θα είναι μακριά για πολλούς ανθρώπους.

Ο Stuart Orkin, παιδιατρικός αιματολόγος και ογκολόγος στο Ινστιτούτο Stem Cell του Χάρβαρντ στο Cambridge της Μασαχουσέτης, δήλωσε στη συνάντηση: «Η επιτακτική ανάγκη τώρα είναι να αναπτύξουν αποτελεσματικές και ασφαλείς θεραπείες που είναι εύκολα προσβάσιμες στους πολλούς ασθενείς που θα μπορούσαν να επωφεληθούν από αυτούς».

Εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη ως διάλυμα

Τόσο η β-θαλασσαιμία όσο και η δρεπανοκυτταρική αναιμία προκαλούνται από μεταλλάξεις σε ένα από τα γονίδια που κωδικοποιούν την αιμοσφαιρίνη, το μόριο μεταφοράς οξυγόνου σε ερυθρά αιμοσφαίρια. Μια διαφορετική, εμβρυϊκή μορφή αιμοσφαιρίνης μπορεί να βοηθήσει στην αντιστάθμιση των επιδράσεων αυτών των μεταλλάξεων, αν και η παραγωγή τους συνήθως κλείνει λίγο μετά τη γέννηση. Το Casgevy χρησιμοποιεί το CRISPR -CAS9 για να απενεργοποιήσει αυτόν τον γενετικό διακόπτη και να επιτρέψει ξανά την παραγωγή της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης.

Τον περασμένο Νοέμβριο, το Ηνωμένο Βασίλειο έγινε η πρώτη χώρα που εγκρίνει την Casgevy. Η αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων ακολούθησε το Δεκέμβριο και αρκετές άλλες χώρες ενέκριναν τώρα τη θεραπεία. Περισσότεροι από 45 κέντρα θεραπείας παγκοσμίως έχουν εξουσιοδοτηθεί να παρέχουν Casgevy, σύμφωνα με τους προγραμματιστές Vertex Pharmaceuticals στη Βοστώνη της Μασαχουσέτης και CRISPR Therapeutics στο Zug της Ελβετίας.

Ωστόσο, η θεραπεία πρέπει να γίνεται από τα βλαστοκύτταρα αίματος ενός ατόμου, τα οποία μπορούν να διαρκέσουν μήνες. Και οι χώρες συνεχίζουν να αγωνίζονται με τον τρόπο ενσωμάτωσης του κόστους της θεραπείας 2,2 εκατομμυρίων δολαρίων στους προϋπολογισμούς του συστήματος υγείας τους.

Στο Ηνωμένο Βασίλειο, για παράδειγμα, ένα κυβερνητικό συμβουλευτικό όργανο ανακοίνωσε τον Αύγουστο ότι η θεραπεία θα διατεθεί μέχρι και 460 ασθενείς με σοβαρή β-θαλασσαιμία μέσω του Εθνικού Προγράμματος Υγείας. Ωστόσο, μια απόφαση σχετικά με το αν η Casgevy θα διατεθεί επίσης σε άτομα με δρεπανοκυτταρική αναιμία εξακολουθεί να εκκρεμεί. Το συμβουλευτικό συμβούλιο δήλωσε τον Μάρτιο ότι αυτή η χρήση μπορεί να μην είναι οικονομικά αποδοτική.

Αυτό οδήγησε σε ένα κύμα δημόσιας κατάστασης, λέει ο Yasmin Sheikh, επικεφαλής της πολιτικής και των δημοσίων σχέσεων στο Anthony Nolan, φιλανθρωπικό ίδρυμα στο Λονδίνο που επικεντρώνεται στον καρκίνο του αίματος και τα μεταμοσχεύματα βλαστικών κυττάρων αίματος. Η οργάνωση κυριολεκτικά πλημμύρισε με έρευνες. "Είχαμε περισσότερα σχόλια από ποτέ σε μια ανασκόπηση ναρκωτικών", λέει ο Sheikh. "Ήταν ισχυρό και λυπηρό."

Μακροπρόθεσμα οφέλη

Μία από τις ανησυχίες της συμβουλευτικής επιτροπής ήταν η αβεβαιότητα σχετικά με το πόσο θα διαρκέσουν οι επιπτώσεις του Casgevy. Στο συνέδριο αιματολογίας στο Σαν Ντιέγκο, οι ερευνητές παρουσίασαν στοιχεία που δείχνουν ότι τα οφέλη και στις δύο συνθήκες μπορούν να διαρκέσουν τουλάχιστον πέντε χρόνια. Η θεραπεία με Casgevy μείωσε την ανάγκη για μεταγγίσεις αίματος σε ασθενείς με β-θαλασσαιμία και μειωμένη παραμονή στο νοσοκομείο σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρική νόσο. Πάνω από το 90% των συμμετεχόντων με δρεπανοκυτταρική αναιμία ανέφεραν ότι δεν είχαν κρίσεις πόνου - οδυνηρά επεισόδια που προκλήθηκαν από την απόφραξη των αιμοφόρων αγγείων από παραμορφωμένα αιμοσφαίρια - για τουλάχιστον 12 διαδοχικούς μήνες.

Αυτή είναι μια απόδειξη αρχής για τις θεραπείες γονιδίων που ενθάρρυναν μια ποικιλία άλλων εταιρειών και ακαδημαϊκών ερευνητών στον τομέα. Κατά τη διάρκεια της συνάντησης, ο Justin Eyquem, ένας ανοσολόγος καρκίνου στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας του Σαν Φρανσίσκο, παρουσίασε αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα που χρησιμοποίησαν την επεξεργασία CRISPR-CAS9 για την ανάπτυξη κυττάρων ανοσοκυττάρων που καταπολεμούν τον καρκίνο που ονομάζονται κύτταρα CAR-T. Η Paula Rio, ανοσολόγος στο αυτόνομο Πανεπιστήμιο της Μαδρίτης, μοιράστηκε πώς δοκιμάζει αρκετές τεχνικές γονιδιακής θεραπείας για να αναπτύξει μια θεραπεία για την αναιμία Fanconi, μια σπάνια γενετική διαταραχή που αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου.

Άλλοι κολλάνε με δρεπανοκυτταρική αναιμία. Η Beam Therapeutics στο Cambridge της Μασαχουσέτης παρουσίασε δεδομένα από την πρώτη κλινική δοκιμή μιας θεραπείας για δρεπανοκυτταρική νόσο χρησιμοποιώντας μια τεχνολογία που ονομάζεται επεξεργασία βάσης. Αυτή η μέθοδος σχετίζεται με το CRISPR, αλλά κάνει πιο ακριβείς αλλαγές στον κλώνο DNA από το CRISPR. Τα επίπεδα της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης αυξήθηκαν σε περισσότερο από το 60% της συνολικής αιμοσφαιρίνης σε επτά άτομα που υποβλήθηκαν σε αγωγή μέχρι τα τέλη Οκτωβρίου.

Απειλητικοί για τη ζωή κινδύνους

Τέτοιες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένου του Casgevy, μεταφέρουν κινδύνους: ο θάνατος ενός συμμετέχοντος στη μελέτη δέσμης ήταν πιθανώς το αποτέλεσμα της χημειοθεραπείας που χρησιμοποιήθηκε για την απομάκρυνση των μη χειρισμένων βλαστικών κυττάρων αίματος από το σώμα, που είναι απαραίτητο για να δημιουργηθεί χώρος για τα επεξεργασμένα κύτταρα. Αυτή η χημειοθεραπεία, που ονομάζεται busulfan, μπορεί επίσης να προκαλέσει στειρότητα.

Στη συνάντηση, η Beam, μαζί με μια άλλη εταιρεία γονιδιακής θεραπείας με έδρα το Cambridge, Prime Medicine, παρουσίασε αποτελέσματα από πειράματα ζώων που εξέτασαν τρόπους για να κάνουν τη διαδικασία ασφαλέστερη. Η δέσμη χρησιμοποίησε ένα αντίσωμα που επιτίθεται ειδικά σε βλαστοκύτταρα αίματος για να μειώσει τους αριθμούς τους, αλλά αφήνει άλλα κύτταρα χωρίς βλάβη. Στη συνέχεια, η εταιρεία τροποποίησε τη θεραπεία βασικής επεξεργασίας έτσι ώστε τα επεξεργασμένα κύτταρα να ήταν ανοσοποιητικά σε θεραπεία με το αντίσωμα. Οι μελέτες για τα ζώα πρότειναν ότι αυτή η προσέγγιση μπορεί να λειτουργήσει: τα επεξεργασμένα κύτταρα εξακολουθούσαν σε ζώα που υποβλήθηκαν σε αγωγή για τουλάχιστον έξι μήνες.

Η Prime Medicine παρουσίασε δεδομένα σχετικά με μια παρόμοια προσέγγιση για την αποφυγή της χημειοθεραπείας χρησιμοποιώντας μια νεότερη τεχνική επεξεργασίας γνωστή ως Prime Editing. Η πρωταρχική επεξεργασία μπορεί να εισάγει ή να διαγράψει το DNA με μεγαλύτερη ακρίβεια από την επεξεργασία CRISPR -CAS9 και είναι πιο ευέλικτη από την επεξεργασία βάσης.

Συνολικά, αυτές οι προσεγγίσεις και άλλοι θα μπορούσαν να είναι ζωτικής σημασίας για την κατασκευή γονιδιακών θεραπειών για τις ασθένειες του αίματος ασφαλέστερες και πιο προσιτές, ο John Tisdale, ένας αιματολόγος στην Εθνική Καρδιά, το Πνευμονικό Ινστιτούτο και το Ινστιτούτο Αίματος στη Bethesda, Maryland, στη συνάντηση. "Ο τρόπος που το κάνουμε σήμερα δεν είναι απλώς κλιμακωτό", πρόσθεσε. "Αλλά τα πράγματα κινούνται γρήγορα."