CRISPR Genetic Engineering: Avancerede terapier på vej til klinikken

”Casgevy viste klare fordele for generel sundhed såvel som for fysisk, følelsesmæssig, social og funktionel velvære,” sagde Franco Locatelli, en pædiatrisk hæmatolog og onkolog ved Bambino Gesù børnehospital i Rom, der præsenterede dataene. Han tilføjede, at terapien "har potentialet til at tilvejebringe en unik funktionel kur."

Selvom andre virksomheder forsøger at efterligne Casgevys succes, har behandlingens kompleksitet og høje pris rejst bekymring for, at det vil være uden for rækkevidde for mange mennesker.

Stuart Orkin, en pædiatrisk hæmatolog og onkolog ved Harvard Stem Cell Institute i Cambridge, Massachusetts, sagde til mødet: "Imperativet er nu at udvikle effektive og sikre terapier, der er let tilgængelige for de mange patienter, der kunne drage fordel af dem."

Føtal hæmoglobin som en løsning

Både ß-thalassæmi og seglcelleanæmi er forårsaget af mutationer i en af ​​generne, der koder for hæmoglobin, det iltbærende molekyle i røde blodlegemer. En anden, føtal form for hæmoglobin kan hjælpe med at udligne virkningerne af disse mutationer, selvom deres produktion typisk lukker kort efter fødslen. Casgevy bruger CRISPR - Cas9 til at deaktivere denne genetiske switch og muliggøre produktion af føtal hæmoglobin igen.

Sidste november blev Det Forenede Kongerige det første land, der godkendte Casgevy. U.S. Food and Drug Administration fulgte efter i december, og flere andre lande har nu også godkendt terapien. Mere end 45 behandlingscentre over hele verden er blevet bemyndiget til at levere Casgevy, ifølge udviklere Vertex Pharmaceuticals i Boston, Massachusetts og CRISPR Therapeutics in Zug, Schweiz.

Imidlertid skal behandlingen foretages af en persons egne blodstamceller, som kan tage måneder. Og lande kæmper fortsat med, hvordan man integrerer omkostningerne ved 2,2 millioner dollars terapi i deres sundhedssystembudgetter.

I Storbritannien annoncerede for eksempel et regeringsrådgivende organ i august, at behandlingen ville blive stillet til rådighed for op til 460 patienter med svær ß-thalassæmi gennem det nationale sundhedsprogram. Imidlertid er en beslutning om, hvorvidt Casgevy også vil blive gjort tilgængelig for mennesker med seglcelleanæmi, stadig afventes; Det rådgivende råd sagde i marts, at denne anvendelse muligvis ikke er omkostningseffektiv.

Dette førte til en bølge af offentlig konsternation, siger Yasmin Sheikh, leder af politik og public relations i Anthony Nolan, en velgørenhed i London, der fokuserer på blodkræft og blodstamcelletransplantationer. Organisationen blev bogstaveligt talt oversvømmet med forespørgsler. ”Vi havde mere feedback end nogensinde før på en narkotikaganmeldelse,” siger Sheikh. ”Det var magtfuldt og trist.”

Langsigtede fordele

Et af det rådgivende panel's bekymringer var usikkerhed om, hvor længe Casgevys effekter vil vare. På hæmatologikonferencen i San Diego præsenterede forskere data, der viser, at fordele under begge forhold kan vare i mindst fem år. Behandling med Casgevy reducerede behovet for blodtransfusioner hos patienter med ß-thalassæmi og reducerede hospitalets ophold hos patienter med seglcellesygdom. Over 90% af deltagerne med seglcelleanæmi rapporterede, at de ikke havde smertekriser - smertefulde episoder forårsaget af blokering af blodkar af misdannede blodlegemer - i mindst 12 på hinanden følgende måneder.

Dette er et bevis på princippet for genterapier, der har tilskyndet til en række andre virksomheder og akademiske forskere på området. Under mødet præsenterede Justin Eyquem, en kræftimmunolog ved University of California, San Francisco, resultater fra dyreforsøg, der brugte CRISPR-Cas9-redigering til at udvikle kræftbekæmpende immunceller kaldet CAR-T-celler. Paula Rio, en immunolog ved det autonome universitet i Madrid, delte, hvordan hun tester adskillige genterapiteknikker for at udvikle en behandling af Fanconi -anæmi, en sjælden genetisk lidelse, der øger risikoen for kræft.

Andre holder sig med seglcelleanæmi. Beam Therapeutics i Cambridge, Massachusetts, præsenterede data fra det første kliniske forsøg med en behandling af seglcellesygdom ved hjælp af en teknologi kaldet basisredigering. Denne metode er relateret til CRISPR, men foretager mere præcise ændringer i DNA -strengen end CRISPR. Fosterhemoglobinniveauer steg til mere end 60% af den samlede hæmoglobin hos syv behandlede individer i slutningen af ​​oktober.

Livstruende risici

Sådanne terapier, inklusive Casgevy, bærer risici: døden af ​​en deltager i stråleundersøgelsen var sandsynligvis resultatet af kemoterapi, der blev anvendt til at fjerne ikke -manipulerede blodstamceller fra kroppen, hvilket er nødvendigt for at give plads til de redigerede celler. Denne kemoterapi, kaldet Busulfan, kan også forårsage infertilitet.

På mødet præsenterede Beam sammen med et andet Cambridge-baseret genterapifirma, Prime Medicine, resultater fra dyreforsøg, der testede måder at gøre processen mere sikker på. Stråle brugte et antistof, der specifikt angriber blodstamceller for at reducere deres antal, men efterlader andre celler uskadt. Virksomheden ændrede derefter sin basisredigeringsterapi, så de redigerede celler var immun mod behandling med antistoffet. Dyrestudier antydede, at denne tilgang kunne fungere: redigerede celler varede i behandlede dyr i mindst seks måneder.

Prime Medicine præsenterede data om en lignende tilgang til at undgå kemoterapi ved hjælp af en nyere redigeringsteknik kendt som Prime Editing. Prime -redigering kan indsætte eller slette DNA med mere præcision end CRISPR - CAS9 -redigering og er mere alsidig end basredigering.

Generelt kunne disse tilgange og andre være afgørende for at gøre genterapier for blodsygdomme mere sikre og mere tilgængelige, sagde John Tisdale, en hæmatolog ved National Heart, Lung og Blood Institute i Bethesda, Maryland, på mødet. ”Den måde, vi i øjeblikket gør på, er simpelthen ikke skalerbar,” tilføjede han. ”Men tingene bevæger sig hurtigt.”