Genetické inženýrství CRISPR: Pokročilé terapie na cestě na kliniku

"Casgevy prokázal jasné výhody pro obecné zdraví, jakož i pro fyzické, emocionální, sociální a funkční pohodu," řekl Franco Locatelli, dětský hematolog a onkolog v dětské nemocnici Bambino Gesù v Římě, který údaje představil. Dodal, že terapie „má potenciál poskytnout jedinečný funkční lék“.

Ačkoli se jiné společnosti snaží napodobovat Casgevyho úspěch, složitost a vysoká cena léčby vyvolala obavy, že pro mnoho lidí bude mimo dosah.

Stuart Orkin, pediatrický hematolog a onkolog na Harvardově buňce Institute v Cambridge v Massachusetts, řekl na schůzce: „Nevyhodnocením je nyní vyvinout účinné a bezpečné terapie, které jsou snadno přístupné mnoha pacientům, kteří by z nich mohli těžit.“

Fetální hemoglobin jako roztok

Jak β-thalassemie, tak anémie srpkovitých buněk jsou způsobeny mutacemi v jednom z genů, které kódují hemoglobin, molekulu přenášející kyslík v červených krvinek. Jiná fetální forma hemoglobinu může pomoci vyrovnat účinky těchto mutací, ačkoli jejich produkce se obvykle uzavře krátce po narození. Casgevy používá CRISPR - CAS9 k deaktivaci tohoto genetického přepínače a opětovným výrobě fetálního hemoglobinu.

Loni v listopadu se Spojené království stalo první zemí, která schválila Casgevy. Americká správa potravin a léčiv následovala v prosinci v prosinci a terapii nyní také schválilo několik dalších zemí. Podle vývojářů Vertex Pharmaceuticals v Bostonu, Massachusetts a CRISPR Therapeutics ve Švýcarsku bylo oprávněno více než 45 léčebných center po celém světě.

Léčba však musí být provedena z vlastních krevních kmenových buněk jednotlivce, které mohou trvat měsíce. A země nadále bojují s tím, jak integrovat náklady na terapii 2,2 milionu dolarů do jejich rozpočtů na zdravotní systém.

Například ve Velké Británii vládní poradní orgán oznámil v srpnu, že léčba bude zpřístupněna až 460 pacientům s těžkou β-thalassemií prostřednictvím národního zdravotnického programu. Rozhodnutí o tom, zda bude Casgevy také zpřístupněno lidem s anémií srpkovitých buněk, však stále čeká; Poradní rada v březnu uvedla, že toto použití nemusí být nákladově efektivní.

To vedlo k vlně veřejného zděšení, říká Yasmin Sheikh, vedoucí politiky a public relations v Anthony Nolan, charitativní organizaci v Londýně, která se zaměřuje na transplantaci rakoviny krve a krevních kmenových buněk. Organizace byla doslova zaplavena dotazy. "Měli jsme více zpětné vazby než kdy předtím při revizi drog," říká Sheikh. "Bylo to mocné a smutné."

Dlouhodobé výhody

Jedním z obav poradního panelu byla nejistota ohledně toho, jak dlouho Casgevyovy účinky vydrží. Na konferenci hematologie v San Diegu vědci předložili údaje, které ukazují, že výhody v obou podmínkách mohou trvat nejméně pět let. Léčba Casgevy snížila potřebu transfuzí krve u pacientů s β-thalassemií a sníženou pobyt v nemocnici u pacientů se srpkovitými buňkami. Více než 90% účastníků s anémií srpkovitých buněk uvedlo, že neměli žádné krize bolesti - bolestivé epizody způsobené blokováním krevních cév malformovanými krvinky - po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců.

Toto je důkaz principu pro genové terapie, které povzbudily řadu dalších společností a akademických vědců v této oblasti. Během setkání představil Justin Eyquem, imunolog rakoviny na University of California v San Franciscu, výsledky studií na zvířatech, které používaly editaci CRISPR-Cas9 k vývoji imunitních buněk bojujících proti rakovině zvané CAR-T buňky. Paula Rio, imunologka na autonomní univerzitě v Madridu, sdílela, jak testuje několik technik genové terapie k vytvoření léčby anémie Fanconi, což je vzácná genetická porucha, která zvyšuje riziko rakoviny.

Jiní se drží anémii srpkovitých buněk. Beam Therapeutics v Cambridge, Massachusetts, představovala data ze své první klinické studie léčby srpkovité nemoci pomocí technologie zvané editace základny. Tato metoda souvisí s CRISPR, ale provádí přesnější změny v řetězci DNA než CRISPR. Hladiny fetálního hemoglobinu se zvýšily na více než 60% celkového hemoglobinu u sedmi léčených jedinců do konce října.

Život ohrožující rizika

Takové terapie, včetně Casgevy, nesou rizika: Smrt účastníka studie paprsku byla pravděpodobně výsledkem chemoterapie použité k odstranění nesnobělovaných krevních kmenových buněk z těla, což je nezbytné pro vytvoření prostoru pro upravené buňky. Tato chemoterapie, zvaná busulfan, může také způsobit neplodnost.

Na setkání představil Beam spolu s další společností s genovou terapií založeným na Cambridge, Prime Medicine, výsledky experimentů na zvířatech, které testovaly způsoby, jak zajistit bezpečnější proces. Paprsek používal protilátku, která konkrétně útočí na krevní kmenové buňky ke snížení jejich počtu, ale nechává jiné buňky nezraněné. Společnost poté modifikovala svou terapii editující základnu tak, aby editované buňky byly imunní vůči léčbě protilátkou. Studie na zvířatech naznačují, že tento přístup může fungovat: upravené buňky přetrvávají u ošetřených zvířat po dobu nejméně šesti měsíců.

Prime Medicine prezentoval údaje o podobném přístupu k vyhýbání se chemoterapii pomocí novější techniky editace známé jako prvotní editace. Prime Editace může vložit nebo smazat DNA s přesností než úpravy CRISPR - CAS9 a je všestrannější než úpravy základny.

Celkově by tyto přístupy a další by mohly být zásadní pro to, aby genové terapie pro onemocnění krve bezpečnějším a dostupnějším, řekl John Tisdale, hematolog v Národním srdci, plicích a krevním institutu v Bethesdě v Marylandu. "Způsob, jakým to v současné době děláme, prostě není škálovatelný," dodal. "Ale věci se rychle pohybují."