Die Rätsel der entzündlichen Darmerkrankungen werden gelöst – Hoffnung auf neue Therapien

Als der Genetiker James Lee und seine Kollegen im Juni eine Veröffentlichung veröffentlichten, die ein Gen mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) in Verbindung brachte, erwartete er nicht, dass die Öffentlichkeit viel Beachtung schenken würde. Die Dinge liefen anders als geplant.

„Ich wurde überflutet“, sagt er.

Bis zum Ende führte Lee über 25 Interviews für Radiosendungen und Printmedien auf der ganzen Welt und erhielt Hunderte von E-Mails von Menschen mit IBD. „Es ist ein Beweis dafür, wie häufig entzündliche Darmerkrankungen sind“, sagt Lee, der am Francis Crick Institute in London arbeitet. „Und auch ein Beweis dafür, wie verzweifelt die Menschen nach besseren Behandlungsmethoden sind.“

Lees Veröffentlichung, veröffentlicht in Nature, ist eine von mehreren aktuellen Berichten, die Hoffnung wecken, dass Menschen mit IBD eines Tages bessere auf ihre Krankheit zugeschnittene Behandlungsmöglichkeiten haben könnten. Lee und seine Kollegen fanden heraus, dass Veränderungen in der Aktivität eines Gens, das im Immunsystem wichtig ist, zu einigen Fällen der Krankheit beitragen könnte. Eine weitere Studie fand heraus, dass einige Menschen mit IBD Antikörper produzieren, die ein entscheidendes entzündungshemmendes Protein deaktivieren, und eine dritte Studie verfolgte, wie sich Populationen von Darmbakterien an eine entzündete Umgebung anpassen.

Die Papiere betrachten IBD aus verschiedenen Blickwinkeln, bieten aber gemeinsam einen Einblick in die Möglichkeiten, dass Ärzte eines Tages Menschen mit IBD besser auf geeignete Behandlungen abstimmen könnten, sagt David Artis, ein Immunologe am Weill Cornell Medicine in New York City. „Nicht jeder Patient mit entzündlichen Darmerkrankungen, der durch die Tür kommt, ist gleich“, sagt er. „Wenn wir diese Unterschiede in gewisser Weise kartieren können, denke ich, dass wir diese Menschen besser behandeln können.“

Leben-Verändernde Krankheiten

IBD ist ein schmerzhafter Zustand, der zu chronischen Entzündungen des Verdauungstrakts führt. Zwei der häufigsten Formen von IBD sind Colitis ulcerosa und Morbus Crohn. Beide können Durchfall, Anämie und Bauchkrämpfe verursachen.

Wie viele autoimmune Erkrankungen hat IBD eine unklare und komplexe Ätiologie, mit Beiträgen sowohl von Genetik als auch von der Umwelt. Klar ist, dass die Häufigkeit der Krankheit in vielen Regionen der Welt zunimmt.

In den letzten zehn Jahren haben Forscher eine lange Liste von genetischen Variationen zusammengestellt, die mit IBD in Verbindung stehen. Lee und seine Kollegen beschlossen jedoch, eine Region des Genoms zu untersuchen, in der sich nur wenige Genetiker die Mühe gemacht hatten, zu suchen: eine „Genwüste“, so Lee genannt, weil sie frei von erkennbaren Genen ist. „Wir wussten nicht, was wir finden würden“, sagt er. „Und am Ende fanden wir einen Masterregulator entzündlicher Reaktionen.“

Dieser Masterregulator ist ein DNA-Stück, das die Aktivität eines Gens namens ETS2 kontrolliert, das weit entfernt von der Genwüste liegt. Hohe ETS2-Aktivität verstärkt die Fähigkeit von Immunzellen namens Makrophagen, Entzündungen zu fördern.

Die Entdeckung deutete auch darauf hin, dass eine Klasse von Krebsmedikamenten namens MEK-Inhibitoren die Aktivierung von ETS2 verhindern könnte. Das Team stellte fest, dass diese Medikamente die Effekte des ETS2-Proteins blockieren konnten, einschließlich der Freisetzung entzündungsfördernder Moleküle in Laborzellen. MEK-Inhibitoren können jedoch bei langfristiger Einnahme giftig für andere Zellen werden, sagt Lee, und deshalb entwickelt das Team Wege, um die Inhibitoren nur an Makrophagen abzugeben, bevor sie den Ansatz bei Menschen mit IBD testen.

Abweichende Antikörper

Eine weitere Studie hat eine ausgewählte Gruppe von Personen mit IBD identifiziert, die in naher Zukunft eine neue therapeutische Option haben könnten. Die Kinderimmunologin Sophie Hambleton von der Newcastle University in Newcastle upon Tyne, Großbritannien, und ihre Kollegen analysierten Proben von zwei Kindern mit IBD. Die Wissenschaftler entdeckten, dass die Kinder Antikörper produzierten, die die Aktivität eines Proteins namens IL-10 blockierten. Dieses Protein hat entzündungshemmende Effekte im Darm.

Aber die Antikörper der Kinder bedeuteten, dass IL-10 die Entzündung in ihren Därmen nicht dämpfen konnte, was zu IBD führte, berichteten die Forscher im Juli im New England Journal of Medicine. Nachdem der Zusammenhang zwischen IL-10 und ihrer Krankheit identifiziert wurde, wurde eines der Kinder mit Therapien zur Reduzierung der Antikörper behandelt, was ihre Symptome linderte.

Es ist unklar, wie viele Menschen mit IBD Antikörper gegen ihr eigenes IL-10 bilden, sagt Hambleton. Als das Team jedoch eine Stichprobe von Erwachsenen mit IBD betrachtete, fand es „eine klare Minderheit“, die ebenfalls die Antikörper produzierte. „Wir sind sehr zuversichtlich, dass dies ein Beitragssystem in mehr Patienten sein wird“, sagt sie.

Reaktion des Mikrobioms

Neben Genetik und Immunzellen wird angenommen, dass auch Mikroorganismen an IBD beteiligt sind. In der dritten Studie untersuchten Christopher Smillie, der das menschliche Mikrobiom an der Harvard Medical School in Boston, Massachusetts, studiert, und seine Kollegen, wie chronische Entzündungen die Evolution der Mikroorganismen beeinflussen, die im Verdauungstrakt leben.

Sie identifizierten 140.000 bakterielle Stämme in Stuhlproben von Personen mit und ohne IBD. Hunderte dieser Stämme waren mit IBD assoziiert, und viele scheinen sich an ein entzündetes Gewebe angepasst zu haben. Unter ihnen könnten mehrere dazu verwendet werden, die Schwere der Krankheit vorherzusagen: zum Beispiel nahm die Häufigkeit einiger Stämme von Eggerthella lenta ab, wenn die Level eines mit Entzündung verbundenen Proteins stiegen. Die Ergebnisse wurden im Juli in Cell Host & Microbe veröffentlicht.

Letztendlich hofft Smillie, dass die Charakterisierung dieser Mikroorganismen zu Möglichkeiten führen wird, den Krankheitsverlauf zu überwachen und Menschen mit IBD in Gruppen einzuteilen, basierend darauf, wie wahrscheinlich sie auf potenzielle Therapien ansprechen würden.

Jede dieser Studien könnte zu diesem Ziel beitragen, aber die Arbeit befindet sich noch im Anfangsstadium, sagt Gabriel Nuñez, ein Immunologe an der University of Michigan Medical School in Ann Arbor. Beispielsweise zeigt die mikrobielle Studie nicht, dass eines dieser Organismen zur Krankheit beiträgt, merkt er an. Und es ist unklar, welcher Prozentsatz von Menschen mit IBD eine veränderte ETS2-Aktivität aufweist oder Autoantikörper gegen IL-10 bildet. „Vielleicht sind das seltene Patienten, und nur eine Handvoll auf der Welt wird davon profitieren“, sagt er.

Dennoch, selbst wenn nur eine Handvoll Menschen aufgrund dieser Ergebnisse Linderung erfährt, wird dies ein Fortschritt sein, fügt er hinzu. „Selbst wenn du nur einen Patienten heilst, ist das wichtig für diese Person und ihre Familie.“