C. difficile toxins found to cause inflammation by targeting nerves and cells in the gut: Implications for new treatments

Tiefgreifende Entzündungen des Darms durch Clostridioides difficile Infektion (CDI) stellen eine bedeutende Ursache für Infektionen des Magen-Darm-Trakts im Gesundheitswesen dar. Die Exposition gegenüber Toxinen wie Toxin B (TcdB) von Clostridioides difficile führt zu einer verstärkten Entzündung des Kolons, welches Gewebe schädigt und die Besiedlung von Clostridioides difficile begünstigt. Bisher war jedoch unklar, wie genau TcdB Entzündungen hervorruft.

Eine neue Studie hat nun gezeigt, dass TcdB neurogene Entzündungen auslöst, indem es auf afferente Neuronen und Perizyten im Darm wirkt. Neuronen exprimieren dabei Rezeptoren wie Frizzled 1/2/7 (FZD1/2/7), während Perizyten den Chondroitin-Sulfat-Proteoglykan 4 (CSPG4) als Rezeptor nutzen. TcdB stimuliert die Ausschüttung von Neuropeptiden wie Substanz P (SP) und dem Calcitonin-gene-related Peptide (CGRP) durch Neuronen sowie von pro-inflammatorischen Zytokinen durch Perizyten.

Um die Rolle der neurogenen Entzündung bei CDI genauer zu beleuchten, wurden neue Ansätze verwendet. Durch die gezielte Lieferung der enzymatischen Domäne von TcdB mittels Fusion mit dem entgifteten Diphtherie-Toxin (DT) speziell an peptidergische sensomotorische Neuronen, die den exogenen DT-Rezeptor exprimieren (ein Ansatz, den die Wissenschaftler „Toxogenetik“ nennen), konnte eine neurogene Entzündung induziert werden. Dies entspricht den wesentlichen kolorektalen Histopathologien, die mit CDI verbunden sind.

In experimentellen Modellen zeigte sich, dass Mäuse, die Substanz P, CGRP oder den Substanz-P-Rezeptor (NK1R) nicht exprimieren, eine geringere Gewebeschädigung sowohl nach Injektion von TcdB in den Blinddarm als auch bei CDI aufwiesen. Durch die Blockierung der Signale von Substanz P oder CGRP konnte der Gewebeschaden und die Belastung mit Clostridioides difficile in Mäusen, die mit einem Standardstamm oder einer hypervirulenten Variante von Clostridioides difficile infiziert waren, reduziert werden.

Diese Erkenntnisse weisen darauf hin, dass die gezielte Behandlung neurogener Entzündungen einen therapeutischen Ansatz für die Behandlung von CDI bieten könnte. Es öffnet sich ein vielversprechender Weg für eine hostenorientierte Therapie, die darauf abzielt, Entzündungen im Darm zu reduzieren.

Quelle:
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06607-2